En pilotundersøgelse af Ipilumimab og stråling i dårlig prognose melanom

Inklusionskriterier:

1. Villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke.
2. Histologisk diagnose af melanom

3. Kohorte 1: Resekerede patienter med høj risiko for recidiv. Patienter skal opfylde mindst et af følgende kriterier

   en. Melanom af slimhindeoprindelse b. Desmoplastisk melanom c. Primært melanom i hovedet eller halsen med enhver lymfeknudepåvirkning d. Patienter med ikke-hoved- og nakkeprimær skal have haft præoperativ/patologisk makroskopisk lymfeknudeinvolvering, defineret ved klinisk indlysende ved undersøgelse eller billeddannelsesevaluering, plus mindst én af følgende ved klinisk, billeddiagnostisk eller patologisk evaluering: i. ≥ 2 cervikale eller aksillære knuder ii. ≥ 3 lyskelymfeknuder iii. Ekstrakapsulær forlængelse (ECE) af tumor iv. Lymfeknuder ≥ 3 cm

4. Kohorte 2: Neoadjuvant/definitiv tilgang til lokalt avancerede patienter. Patienter skal opfylde mindst et af følgende kriterier

   1. Melanom af slimhindeoprindelse
   2. Desmoplastisk melanom
   3. Patienter med radiografisk tegn på tumorinvasion i omgivende lokale strukturer, hvilket gør dem ubrugelige
   4. Makroskopisk knudepåvirkning. Derudover skal patienter også opfylde et af følgende kriterier

   jeg. Tilbagevendende sygdom med et hvilket som helst antal og størrelse af noder ii. ≥ 1 parotis node(r) iii. ≥ 2 cervikale eller aksillære knuder iv. ≥ 3 lysken lymfeknuder v. Lymfeknuder ≥ 3 cm vi. ECE af tumor

5. Resekerede patienter skal påbegynde behandlingen inden for 12 uger efter operationen, når de er blevet tilstrækkeligt helet som bestemt af den behandlende læge.
6. Lokal-regionale behandlingssteder skal kunne omfattes af et rimeligt strålebehandlingsbehandlingsvolumen
7. Patienter med tilbagevendende sygdom er tilladt i kohorte 1, forudsat at mindst et af kriterierne anført i 3 ovenfor er opfyldt
8. For patienter med en ny diagnose af melanom behandlet i kohorte 2, som har en kutan primær, kan det primære sted behandles kirurgisk (bred lokal excision; hudtransplantation) før påbegyndelse af ipilimumab og stråling efter den behandlende kirurgs skøn.

9. Påkrævede værdier for indledende laboratorietests:

   • WBC ≥ 2000/uL
   • ANC ≥ 1000/uL
   • Blodplader ≥ 75 x 103/uL
   • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 80 g/L; kan transfunderes)
   • Kreatinin ≤ 2,0 x ULN
   • AST/ALT ≤ 2,5 x ULN
   • Bilirubin ≤ 2,0 x ULN, (undtagen patienter med Gilberts syndrom, som skal have en total bilirubin på mindre end 3,0 mg/dL)
10. Ingen aktiv eller kronisk infektion med HIV, Hepatitis B eller Hepatitis C.
11. ECOG-ydeevnestatus ≤ 1
12. Mænd og kvinder, ≥ 18 år

13. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal bruge en passende præventionsmetode for at undgå graviditet under hele undersøgelsen og i op til 26 uger efter den sidste dosis af forsøgsproduktet på en sådan måde, at risikoen for graviditet minimeres

    WOCBP omfatter enhver kvinde, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller ikke er postmenopausal. Postmenopause er defineret som:

    • Amenoré ≥ 12 på hinanden følgende måneder uden anden årsag, eller
    • For kvinder med uregelmæssige menstruationer og som tager hormonsubstitutionsterapi (HRT), et dokumenteret serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau ≥ 35 mIU/ml.

    Kvinder, der bruger orale præventionsmidler, andre hormonelle præventionsmidler (vaginale produkter, hudplastre eller implanterede eller injicerbare produkter), eller mekaniske produkter såsom en intrauterin enhed eller barrieremetoder (diafragma, kondomer, sæddræbende midler) for at forhindre graviditet, eller praktiserer abstinenser eller hvor deres partner er steril (f.eks. vasektomi), bør anses for at være i den fødedygtige alder.

    WOCBP skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder af HCG) inden for 72 timer før start af ipilimumab.

    Mænd med fædrepotentiale skal bruge en passende præventionsmetode for at undgå undfangelse under hele undersøgelsen [og i op til 26 uger efter den sidste dosis af forsøgsprodukt] på en sådan måde, at risikoen for graviditet minimeres.

14. Patienter skal acceptere at tage blodprøver for at deltage i undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

1. Okulært melanom
2. Tilstedeværelse af hjernemetastaser
3. Forudgående strålebehandling for melanom
4. Enhver anden malignitetsform, som patienten har været sygdomsfri i mindre end 3 år, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet og helbredt basal- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft, carcinom in situ i livmoderhalsen eller DCIS. Patienter med tidligere maligniteter, der ikke anses for at være et aktivt problem, kan indskrives efter investigatorens skøn, uanset tidsramme.
5. Autoimmun sygdom: Patienter med en anamnese med inflammatorisk tarmsygdom, herunder colitis ulcerosa og Crohns sygdom, er udelukket fra denne undersøgelse, ligesom patienter med en anamnese med symptomatisk sygdom (f.eks. reumatoid arthritis, systemisk progressiv sklerose [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus) autoimmun vaskulitis [fx Wegener's Granulomatosis]); motorisk neuropati, der anses for at være af autoimmun oprindelse (f. Guillain-Barre Syndrom og Myasthenia Gravis).
6. Enhver underliggende medicinsk eller psykiatrisk tilstand, som efter investigatorens mening vil gøre administrationen af ​​ipilimumab farlig eller sløre fortolkningen af ​​AE'er, såsom en tilstand forbundet med hyppig diarré.
7. Enhver ikke-onkologisk vaccinebehandling, der anvendes til forebyggelse af infektionssygdomme (i op til 1 måned før eller efter enhver dosis af ipilimumab).
8. En historie med tidligere behandling med ipilimumab eller tidligere CD137-agonist eller CTLA 4-hæmmer eller agonist.
9. Samtidig behandling med en eller flere af følgende: IL 2, interferon eller andre ikke-undersøgelsesimmunterapiregimer; cytotoksisk kemoterapi; immunsuppressive midler; andre undersøgelsesterapier; eller kronisk brug af systemiske kortikosteroider i de foregående 4 uger (defineret som prednison 10 mg dagligt eller tilsvarende).

10. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), defineret ovenfor i afsnit 4.1, som:

    1. er uvillige eller ude af stand til at bruge en acceptabel præventionsmetode for at undgå graviditet i hele undersøgelsesperioden og i mindst 26 uger efter ophør med forsøgslægemidlet, eller
    2. have en positiv graviditetstest ved baseline, eller
    3. er gravid eller ammer.
11. Fanger eller forsøgspersoner, der er tvangsfængslet (ufrivilligt fængslet) til behandling af enten en psykiatrisk eller fysisk (f.eks. smitsom) sygdom.
12. Personer med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode under hele behandlingen og i mindst 26 uger efter, at ipilimumab er stoppet. Seksuelt aktiv WOCBP skal bruge en effektiv præventionsmetode i løbet af undersøgelsen på en måde, så risikoen for fiasko minimeres. Inden studietilmelding skal WOCBP informeres om vigtigheden af ​​at undgå graviditet under studiedeltagelse og de potentielle risikofaktorer for en utilsigtet graviditet. Alle WOCBP SKAL have en negativ graviditetstest, før de første gang får ipilimumab. Hvis graviditetstesten er positiv, må patienten ikke modtage ipilimumab og må ikke optages i undersøgelsen.