Pilotní studie Ipilumimabu a záření u melanomu se špatnou prognózou

Kritéria pro zařazení:

1. Ochotný a schopný dát písemný informovaný souhlas.
2. Histologická diagnostika melanomu

3. Kohorta 1: Resekovaní pacienti s vysokým rizikem recidivy. Pacienti musí splňovat alespoň jedno z následujících kritérií

   A. melanom slizničního původu b. desmoplastický melanom c. d. primární melanom hlavy nebo krku s jakýmkoliv postižením lymfatických uzlin. Pacienti s nehlavou a krkem primárně museli mít předoperační/patologické makroskopické postižení lymfatických uzlin, definované klinicky zjevným při vyšetření nebo zobrazovacím vyšetření, plus alespoň jedno z následujících klinických, zobrazovacích nebo patologických vyšetření: i. ≥ 2 krční nebo axilární uzliny ii. ≥ 3 lymfatické uzliny v tříslech iii. Extrakapsulární extenze (ECE) tumoru iv. Lymfatické uzliny ≥ 3 cm

4. Kohorta 2: Neoadjuvantní/definitivní přístup pro lokálně pokročilé pacienty. Pacienti musí splňovat alespoň jedno z následujících kritérií

   1. Melanom slizničního původu
   2. Desmoplastický melanom
   3. Pacienti s rentgenovým průkazem nádorové invaze do okolních lokálních struktur, která je činí inoperabilní
   4. Makroskopické postižení uzlin. Kromě toho musí pacienti také splňovat jedno z následujících kritérií

   i. Recidivující onemocnění s libovolným počtem a velikostí uzlin ii. ≥ 1 příušní uzel (uzliny) iii. ≥ 2 krční nebo axilární uzliny iv. ≥ 3 lymfatické uzliny v tříslech v. Lymfatické uzliny ≥ 3 cm vi. ECE nádoru

5. Resekovaní pacienti by měli zahájit léčbu do 12 týdnů po operaci, jakmile se adekvátně zhojí, jak stanoví ošetřující lékaři.
6. Lokálně-regionální léčebná místa musí být schopna obsáhnout přiměřený objem radiační terapie
7. Pacienti s recidivujícím onemocněním jsou povoleni v kohortě 1 za předpokladu, že je splněno alespoň jedno z kritérií uvedených v bodě 3 výše
8. U pacientů s novou diagnózou melanomu léčených v kohortě 2, kteří mají kožní primární, lze primární místo řešit chirurgicky (široká lokální excize; kožní štěp) před zahájením ipilimumabu a ozařováním podle uvážení ošetřujícího chirurga.

9. Požadované hodnoty pro počáteční laboratorní testy:

   • WBC ≥ 2000/ul
   • ANC ≥ 1000/ul
   • Krevní destičky ≥ 75 x 103/ul
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dl (≥ 80 g/l; lze podat transfuzi)
   • Kreatinin ≤ 2,0 x ULN
   • AST/ALT ≤ 2,5 x ULN
   • Bilirubin ≤ 2,0 x ULN, (kromě pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin nižší než 3,0 mg/dl)
10. Žádná aktivní nebo chronická infekce HIV, hepatitida B nebo hepatitida C.
11. Stav výkonu ECOG ≤ 1
12. Muži a ženy ve věku ≥ 18 let

13. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí používat vhodnou metodu antikoncepce, aby se zabránilo otěhotnění po celou dobu studie a po dobu až 26 týdnů po poslední dávce hodnoceného přípravku, a to takovým způsobem, aby se minimalizovalo riziko otěhotnění

    WOCBP zahrnuje jakoukoli ženu, která prodělala menarché a která neprodělala úspěšnou chirurgickou sterilizaci (hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo není postmenopauzální. Postmenopauza je definována jako:

    • Amenorea ≥ 12 po sobě jdoucích měsíců bez jiné příčiny, popř
    • U žen s nepravidelnou menstruací a užívajících hormonální substituční terapii (HRT) je zdokumentovaná hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru ≥ 35 mIU/ml.

    Ženy, které užívají perorální antikoncepci, jinou hormonální antikoncepci (vaginální přípravky, kožní náplasti nebo implantované či injekční přípravky) nebo mechanické přípravky, jako je nitroděložní tělísko nebo bariérové ​​metody (bránice, kondomy, spermicidy) k zabránění těhotenství nebo praktikují abstinenci nebo pokud je jejich partner sterilní (např. vazektomie), měli by být považováni za osoby, které mohou otěhotnět.

    WOCBP musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 72 hodin před zahájením léčby ipilimumabem.

    Muži v potencionálním otci musí používat vhodnou metodu antikoncepce, aby se vyhnuli početí po celou dobu studie [a po dobu až 26 týdnů po poslední dávce hodnoceného přípravku] takovým způsobem, aby se minimalizovalo riziko otěhotnění.

14. Pacienti musí souhlasit s odběrem krve, aby se mohli zúčastnit studie.

Kritéria vyloučení:

1. Oční melanom
2. Přítomnost mozkových metastáz
3. Předchozí radiační terapie pro melanom
4. Jakákoli jiná forma malignity, která je pacient bez onemocnění po dobu kratší než 3 roky, s výjimkou adekvátně léčeného a vyléčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, karcinomu in situ děložního čípku nebo DCIS. Pacienti s předchozími malignitami, které nejsou považovány za aktivní problém, mohou být zařazeni podle uvážení zkoušejícího, bez ohledu na časový rámec.
5. Autoimunitní onemocnění: Z této studie jsou vyloučeni pacienti s anamnézou zánětlivého onemocnění střev, včetně ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby, stejně jako pacienti s anamnézou symptomatického onemocnění (např. revmatoidní artritida, systémová progresivní skleróza [sklerodermie], systémový lupus erythematodes autoimunitní vaskulitida [např. Wegenerova granulomatóza]); motorická neuropatie autoimunitního původu (např. Guillain-Barre syndrom a Myasthenia Gravis).
6. Jakýkoli základní zdravotní nebo psychiatrický stav, který podle názoru zkoušejícího učiní podávání ipilimumabu nebezpečným nebo zatemní výklad nežádoucích účinků, jako je stav spojený s častým průjmem.
7. Jakákoli neonkologická vakcínová terapie používaná k prevenci infekčních onemocnění (po dobu až 1 měsíce před nebo po jakékoli dávce ipilimumabu).
8. Historie předchozí léčby ipilimumabem nebo předchozím agonistou CD137 nebo inhibitorem nebo agonistou CTLA 4.
9. Souběžná léčba kterýmkoli z následujících: IL 2, interferon nebo jiné režimy imunoterapie mimo studie; cytotoxická chemoterapie; imunosupresivní činidla; jiné vyšetřovací terapie; nebo chronické užívání systémových kortikosteroidů v předchozích 4 týdnech (definováno jako prednison 10 mg denně nebo ekvivalent).

10. Ženy ve fertilním věku (WOCBP), definované výše v části 4.1, které:

    1. nejsou ochotni nebo schopni používat přijatelnou metodu antikoncepce k zabránění otěhotnění po celou dobu studie a po dobu alespoň 26 týdnů po ukončení léčby studovaným lékem, nebo
    2. mít na začátku pozitivní těhotenský test, popř
    3. jste těhotná nebo kojíte.
11. Vězni nebo subjekty, které jsou povinně zadržovány (nedobrovolně uvězněny) za účelem léčby psychiatrické nebo fyzické (např. infekční) nemoci.
12. Osoby s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce po celou dobu léčby a po dobu nejméně 26 týdnů po ukončení léčby ipilimumabem. Sexuálně aktivní WOCBP musí v průběhu studie používat účinnou metodu antikoncepce tak, aby bylo minimalizováno riziko selhání. Před zařazením do studie musí být WOCBP upozorněna na důležitost vyvarování se těhotenství během účasti ve studii a na potenciální rizikové faktory pro nechtěné těhotenství. Všechny WOCBP MUSÍ mít negativní těhotenský test před prvním podáním ipilimumabu. Pokud je těhotenský test pozitivní, pacientka nesmí dostat ipilimumab a nesmí být zařazena do studie.