STAR Cape+BKM120 MBC 带脑机

纳入标准：

1. 年龄 ≥ 18 岁
2. 女性
3. 不能手术的转移性乳腺癌的组织学和/或细胞学确诊
4. ER+/HER2- 或 HER2+ 或三阴性乳腺癌，通过当地实验室检测评估为 ER-、PgR- 和 HER2 阴性； HER2 阴性状态（基于最近分析的活检）定义为 IHC 状态为 0、1+ 或 2+（如果 IHC 为 2+，则需要进行阴性 FISH 检测，即 HER2 FISH 比率 < 2.0）； ER 阴性和 PR 阴性状态定义为 ER 和 PgR <10% 细胞核阳性（IHC）。 HER2 阳性状态定义为通过免疫组织化学在≥10% 的细胞中 3+ 染色或 HER2/CEP17 比率≥2 或通过原位杂交 (ISH) 平均每个细胞 ≥6 个 HER2 基因拷贝

5. 在先前 WBRT 的情况下，至少有一个 CNS 病灶在至少一个维度上的大小至少为 5mm

   • 之前的 WBRT 是必需的，并且可能在患者的治疗史中的任何时间进行过。 主要分析中的患者将没有 WBRT 后疾病进展的证据。 然而，脑转移在 WBRT 后进展的患者符合条件。 患者必须在进入研究前至少 3 周完成 WBRT。
   • 允许先前的 SRS，但不允许先前使用 SRS 治疗 5mm 目标 CNS 病变
6. ECOG 体能状态 ≤ 2
7. 足够的骨髓功能，如下所示：ANC ≥ 1.5 x 109/L，血小板 ≥ 100 x 109/L，Hb >9 g/dL
8. 总钙（针对血清白蛋白校正）在正常范围内（不允许使用双膦酸盐控制恶性高钙血症）
9. 镁≥正常值下限
10. 钾在机构的正常范围内
11. 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) 在正常范围内（如果存在肝转移，则≤ 3.0 x 正常值上限 (ULN)）
12. 血清胆红素在正常范围内（或 ≤ 1.5 x ULN，如果存在肝转移；或总胆红素 ≤ 3.0 x ULN，对于已知吉尔伯特综合征的患者，直接胆红素在正常范围内）
13. 血清肌酐 ≤ 1.5 x ULN 或 24 小时清除率 ≥ 50 mL/min
14. 血清淀粉酶≤ULN
15. 血清脂肪酶≤ULN
16. 空腹血糖≤ 120 mg/dL (6.7 mmol/L)
17. 有生育能力的女性在开始研究治疗前 72 小时内血清妊娠试验阴性
18. INR≤2
19. 预期寿命 > 12 周
20. 可用的组织（块和/或幻灯片）样本，除非事先与研究主要研究者讨论
21. 患者能够吞咽并保留口服药物
22. 签署最新的患者知情同意书
23. 签署的患者授权书

排除标准：

1. 患者之前接受过 P13K 抑制剂治疗。
2. 已知对 BKM120、卡培他滨或其赋形剂过敏的患者。
3. 患者在基线脑成像中有即将发生脑疝的证据。
4. 患者在脑部 MRI 或先前记录的 CSF 中有弥漫性软脑膜疾病的证据。
5. 患者有急性或慢性肝病、肾病或胰腺炎（允许肝转移）

6. 根据研究者或精神科医生的判断，或作为患者情绪评估问卷（PHQ-9 和/或 GAD-7）的结果，患者患有情绪障碍：

   • 有医学记录的重度抑郁发作史或活动性重度抑郁症、双相情感障碍（I 或 II）、强迫症、精神分裂症、自杀企图或意念或杀人意念（伤害他人的直接风险）或活动性重症患者的病史人格障碍（根据 DSM-IV 定义）不符合条件。 注意：对于在基线时正在进行精神药物治疗的患者，剂量和时间表不应在研究药物开始前的前 6 周内修改。
   • ≥ CTCAE 3级焦虑
   • 分别满足 PHQ-9 ≥ 12 的截止分数或 GAD-7 情绪量表 ≥ 15 的截止分数，或选择对问题 9 的“1、2 或 3”的正面回答关于 PHQ-9 中自杀念头的可能性（独立于 PHQ-9 的总分）
7. 患者腹泻≥ CTCAE 2 级
8. 未控制的高血压患者定义为收缩压 170 或更高或舒张压超过 100。

9. 患者患有活动性心脏病，包括以下任何一项：

   • 通过多门控采集 (MUGA) 扫描或超声心动图 (ECHO) 确定的左心室射血分数 (LVEF) < 50%
   • 筛查心电图 QTc > 480 毫秒（使用 QTcF 公式）
   • 需要使用抗心绞痛药物的心绞痛
   • 除良性室性早搏外的室性心律失常
   • 需要起搏器或药物无法控制的室上性和结性心律失常
   • 需要起搏器的传导异常
   • 心脏功能受损的瓣膜病
   • 症状性心包炎

10. 患者有心功能不全病史，包括以下任何一项：

    • 最近 6 个月内发生过心肌梗死，通过评估 LVEF 功能时心肌酶持续升高或持续局部壁异常来证明
    • 充血性心力衰竭病史（纽约心脏协会功能分类 III-IV）
    • 有记录的心肌病
11. 患者患有控制不佳的糖尿病或类固醇诱发的糖尿病

12. 患者有其他并发的严重和/或不受控制的伴随医疗条件（例如，活动性或不受控制的感染）可能导致不可接受的安全风险或损害对方案的依从性

    • 肺功能明显症状恶化。 如果有临床指征，应考虑进行肺功能测试，包括预测肺容积、DLco、室内空气静息时的 O2 饱和度，以排除肺炎或肺浸润。
13. 可能显着改变 BKM120 吸收的胃肠 (GI) 功能受损或 GI 疾病（例如，溃疡性疾病、不受控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术）。 如前所述，腹泻未解决的患者将被排除在外
14. 在开始研究药物前 ≤ 2 周，患者接受了任何造血集落刺激生长因子（例如 G-CSF、GM-CSF）治疗。 促红细胞生成素或达比泊汀治疗，如果在入组前至少 2 周开始，可以继续
15. 患者目前正在接受具有延长 QT 间期或诱发尖端扭转型室性心动过速的已知风险的药物治疗，并且在开始研究药物之前不能停止治疗或换用不同的药物。

16. 接受类固醇或其他免疫抑制剂长期治疗的患者。 患者必须在进入研究前至少 2 周内停用所有皮质类固醇（生理剂量的氢化可的松作为替代疗法除外）。

    • 注意：单剂量或局部应用（例如 皮疹），吸入喷雾剂（例如 阻塞性气道疾病）、眼药水或局部注射（例如 关节内）是允许的。
17. 患者在开始研究药物之前的 7 天内服用过草药和某些水果。 草药包括但不限于圣约翰草、卡瓦、麻黄（麻黄）、银杏、脱氢表雄酮 (DHEA)、育亨宾、锯棕榈和人参。 水果包括 CYP3A 抑制剂塞维利亚橙子、葡萄柚、柚子或异域柑橘类水果。 允许饮用普通橙汁。
18. 患者目前正在接受已知为同工酶 CYP3A 的中度和强抑制剂或诱导剂的药物治疗，并且在开始研究药物之前不能停止治疗或换用不同的药物。 CYP3A 的禁用抑制剂和诱导剂见表 4-8（请注意允许与 CYP3A 的弱抑制剂合用）。
19. 患者在开始研究药物前接受化疗或靶向抗癌治疗 ≤ 3 周（亚硝基脲、抗体或丝裂霉素-C 为 6 周），并且有相关副作用必须在开始试验前恢复到 1 级或以下
20. 患者在开始研究药物之前接受过任何连续或间歇性小分子治疗（不包括单克隆抗体）且有效半衰期≤ 5 个，或者尚未从此类治疗的副作用中恢复
21. 患者在开始研究药物前接受宽视野放疗 ≤ 4 周或有限视野放疗 ≤ 2 周或尚未从此类治疗的副作用中恢复
22. 患者在开始研究药物前 ≤ 2 周内接受过大手术，或尚未从此类治疗的副作用中恢复过来。
23. 患者目前正在服用治疗剂量的华法林钠或任何其他香豆素衍生物抗凝剂。

24. 患者怀孕或哺乳或具有生育潜力且未采用有效的节育方法。

    • 注意：双重屏障避孕药必须经过两性试用。 口服、植入或注射避孕药可能会受到细胞色素 P450 相互作用的影响，因此被认为对本研究无效。 有生育能力的女性，定义为未进行子宫切除术或至少连续 12 个月未自然绝经的性成熟女性（即，在过去连续 12 个月中的任何时间有月经），必须开始治疗前 ≤ 72 小时血清妊娠试验阴性。
    • 注意：如果女性有 12 个月的自然（自发）闭经并具有适当的临床特征（例如 年龄合适，有血管舒缩症状史）或自发性闭经 6 个月且血清 FSH 水平 > 40 mIU/mL [仅适用于美国：雌二醇 < 20 pg/mL] 或至少进行过双侧卵巢切除术（伴或不伴子宫切除术）六个星期前。 在单独进行卵巢切除术的情况下，只有当妇女的生育状况通过后续激素水平评估得到证实时，才认为她没有生育潜力。

    • 注意：有生育能力的女性，定义为所有生理上能够怀孕的女性，在停止治疗后的 4 周（5 T1/2）治疗期间必须使用高效避孕措施。 高效避孕定义为：

      我。真正的禁欲：当这符合受试者喜欢的和通常的生活方式时。 定期禁欲（例如日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。

    二.绝育：至少六周前进行过双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）或输卵管结扎术。 如果仅进行卵巢切除术，则仅当妇女的生育状况已通过后续激素水平评估得到确认时。

    三. 男性伴侣绝育（有适当的输精管结扎术后文件证明射精中没有精子）。 对于研究中的女性受试者，输精管切除术的男性伴侣应该是该患者的唯一伴侣。

    四.使用以下任意两项 (a+b) 的组合：

    1. 放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)

    2. 避孕的屏障方法：避孕套或封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）与杀精子泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/阴道栓剂

       • 不允许口服避孕药、注射或植入激素方法，因为 BKM120 可能会降低激素避孕药的有效性。
25. 患者已知诊断为人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染
26. 患者5年内有其他恶性肿瘤病史，已治愈的皮肤基底细胞癌或切除的宫颈原位癌除外
27. 患者不能或不愿遵守研究方案或与研究者充分合作
28. 患者同时使用其他已批准或正在研究的抗肿瘤药物。
29. 服用或需要酶诱导抗癫痫药物的患者。
30. 患者患有急性病毒性肝炎或有慢性或活动性 HBV 或 HCV 感染史