STAR Cape+BKM120 MBC Brain Mettel

Bevételi kritériumok:

1. Életkor ≥ 18 év
2. Női
3. Inoperábilis áttétes emlőrák szövettani és/vagy citológiailag igazolt diagnózisa
4. ER+/HER2- VAGY HER2+ VAGY hármas negatív emlőrák, amelyet helyi laboratóriumi vizsgálattal ER-, PgR- és HER2-negatívnak értékeltek; A HER2 negatív státusz (a legutóbb elemzett biopszia alapján) 0, 1+ vagy 2+ IHC-státuszként definiálható (ha IHC 2+, negatív FISH-teszt szükséges, azaz a HER2 FISH-arány < 2,0); Az ER-negatív és PR-negatív státusz akkor definiálható, ha az ER és a PgR <10%-ban pozitív az IHC-vel. A HER2-pozitív státusz definíciója szerint a sejtek ≥10%-ában 3+-os festődés immunhisztokémiával, vagy a HER2/CEP17 arány ≥2 vagy sejtenként átlagosan ≥6 HER2 génkópia in situ hibridizációval (ISH)

5. Legalább egy központi idegrendszeri lézió, amely legalább egy dimenzióban legalább 5 mm méretű a korábbi WBRT esetén

   • Előzetes WBRT szükséges, és a beteg kezelési előzményei során bármikor beadhatták. Az elsődleges elemzésben részt vevő betegeknél nem lesz bizonyíték a betegség progressziójára a WBRT után. Mindazonáltal, azok a betegek, akiknél az agyi metasztázisok a WBRT-t követően előrehaladtak, jogosultak. A betegeknek a vizsgálatba való belépés előtt legalább 3 héttel el kell végezniük a WBRT-t.
   • Előzetes SRS megengedett, de az 5 mm-es cél központi idegrendszeri lézió korábbi kezelése SRS-sel nem megengedett
6. ECOG teljesítmény állapota ≤ 2
7. Megfelelő csontvelő-működés, amint azt mutatja: ANC ≥ 1,5 x 109/l, vérlemezkék ≥ 100 x 109/l, Hb >9 g/dl
8. Teljes kalcium (szérumalbuminra korrigálva) a normál határokon belül (bifoszfonát alkalmazása rosszindulatú hiperkalcémia kezelésére nem megengedett)
9. Magnézium ≥ a normálérték alsó határa
10. Kálium az intézmény normál határain belül
11. Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) a normál tartományon belül (vagy ≤ 3,0-szerese a normálérték felső határának (ULN), ha májmetasztázisok vannak jelen)
12. A szérum bilirubin a normál tartományon belül (vagy ≤ 1,5-szerese a normálérték határértékének, ha májmetasztázisok vannak jelen; vagy az összbilirubin ≤ 3,0-szerese a normálérték felső határának, direkt bilirubinszinttel a normál tartományon belül ismert Gilbert-szindrómás betegeknél)
13. Szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN vagy 24 órás clearance ≥ 50 ml/perc
14. A szérum amiláz ≤ ULN
15. Szérum lipáz ≤ ULN
16. Éhgyomri plazma glükóz ≤ 120 mg/dl (6,7 mmol/L)
17. Negatív szérum terhességi teszt a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 72 órán belül fogamzóképes nőknél
18. INR ≤ 2
19. Várható élettartam > 12 hét
20. Rendelkezésre álló szövetminták (blokkok és/vagy tárgylemezek), kivéve, ha előzetesen megbeszélték a vizsgálat vezető kutatójával
21. A beteg képes lenyelni és megtartani az orális gyógyszert
22. A legfrissebb, a beteg tájékoztatása alapján aláírt beleegyezési űrlap
23. Aláírt betegmeghatalmazási űrlap

Kizárási kritériumok:

1. A beteg előzetesen P13K inhibitorral kezelt.
2. BKM120-zal, kapecitabinnal vagy segédanyagaikkal szemben ismert túlérzékenységben szenvedő beteg.
3. A páciens agyi leképezése során a közelgő sérvre utaló jelek vannak.
4. A betegnél diffúz leptomeningealis betegségre utaló jel van az agy MRI-n vagy korábban dokumentált CSF-en.
5. A beteg akut vagy krónikus máj-, vesebetegségben vagy hasnyálmirigy-gyulladásban szenved (májáttétek megengedettek)

6. A betegek hangulatzavarban szenvednek a vizsgáló vagy pszichiáter megítélése szerint, vagy a páciens hangulatfelmérő kérdőívének eredményeként (PHQ-9 és/vagy GAD-7):

   • Orvosilag dokumentált vagy aktív major depressziós epizód, bipoláris zavar (I. vagy II.), rögeszmés-kényszeres zavar, skizofrénia, kórtörténetben előfordult öngyilkossági kísérlet vagy öngyilkossági gondolat, vagy gyilkossági gondolat (azonnali veszélye annak, hogy másoknak ártanak) vagy aktív, súlyos betegségben szenvedő betegek személyiségzavarok (a DSM-IV szerint meghatározott) nem támogathatók. Megjegyzés: a kiinduláskor folyamatban lévő pszichotróp kezelésben részesülő betegeknél az adagot és az adagolási rendet nem szabad módosítani a vizsgálati gyógyszer kezdete előtti 6 héten belül.
   • ≥ CTCAE 3. fokozatú szorongás
   • Megfelel a PHQ-9 ≥ 12-es küszöbértékének vagy a GAD-7 hangulati skálán a 15-ös küszöbértéknek, vagy a 9-es számú kérdésre "1, 2 vagy 3" pozitív választ választ. az öngyilkossági gondolatok lehetőségét illetően a PHQ-9-ben (függetlenül a PHQ-9 összpontszámától)
7. A betegek hasmenése ≥ CTCAE 2. fokozatú
8. Kontrollálatlan hipertóniában szenvedő betegek, akiknél a szisztolés vérnyomás 170 vagy annál magasabb, vagy a diasztolés vérnyomás 100 felett van.

9. A betegnek aktív szívbetegsége van, beleértve a következők bármelyikét:

   • A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50% többszörös kapuzott felvétel (MUGA) vizsgálattal vagy echokardiogrammal (ECHO) meghatározva
   • QTc > 480 msec a szűrési EKG-n (a QTcF képlet használatával)
   • Angina pectoris, amely angina elleni gyógyszerek alkalmazását igényli
   • Kamrai aritmiák, kivéve a jóindulatú, korai kamrai összehúzódásokat
   • Szupraventrikuláris és csomóponti aritmiák, amelyek pacemakert igényelnek, vagy amelyek nem szabályozhatók gyógyszeres kezeléssel
   • Pacemakert igénylő vezetési rendellenesség
   • Valvularis betegség a szívműködés dokumentálásával
   • Tüneti pericarditis

10. A beteg kórtörténetében szívelégtelenség szerepel, beleértve a következők bármelyikét:

    • Szívinfarktus az elmúlt 6 hónapban, amelyet tartósan emelkedett szívenzimek vagy tartós regionális fal-rendellenességek dokumentáltak az LVEF-funkció értékelése során
    • Dokumentált pangásos szívelégtelenség története (New York Heart Association funkcionális besorolása III-IV)
    • Dokumentált kardiomiopátia
11. A beteg rosszul kontrollált diabetes mellitusban vagy szteroid-indukálta diabetes mellitusban szenved

12. A beteg egyidejűleg más súlyos és/vagy nem kontrollált egyidejű egészségügyi állapota (pl. aktív vagy kontrollálatlan fertőzés), amely elfogadhatatlan biztonsági kockázatokat okozhat, vagy veszélyeztetheti a protokollnak való megfelelést.

    • A tüdőfunkció jelentős tüneti romlása. Ha klinikailag indokolt, meg kell fontolni a tüdőfunkciós teszteket, beleértve a becsült tüdőtérfogat, a DLco, az O2 telítettség mérését nyugalmi állapotban, szobalevegőn, hogy kizárják a tüdőgyulladást vagy a tüdőinfiltrációkat.
13. A gasztrointesztinális (GI) funkció károsodása vagy GI-betegség, amely jelentősen megváltoztathatja a BKM120 felszívódását (pl. fekélyes betegségek, kontrollálatlan hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma vagy vékonybél reszekció). A meg nem oldott hasmenésben szenvedő betegek a korábban jelzett módon kizárásra kerülnek
14. A beteget bármely hematopoietikus telep-stimuláló növekedési faktorral (például G-CSF, GM-CSF) kezelték ≤ 2 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt. Az eritropoetin- vagy darbepoetin-terápia folytatható, ha a felvétel előtt legalább 2 héttel megkezdődött
15. A beteg jelenleg olyan gyógyszeres kezelésben részesül, amely ismert kockázatot jelent a QT-intervallum meghosszabbítására vagy Torsades de Pointes kiváltására, és a kezelést nem lehet abbahagyni vagy átállítani egy másik gyógyszerre a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt.

16. A szteroidokkal vagy más immunszuppresszív szerekkel krónikus kezelésben részesülő betegek. A betegeknek minden kortikoszteroidot (kivéve a helyettesítő terápiaként alkalmazott hidrokortizon fiziológiás dózisait) legalább 2 hétig ki kell szedniük a vizsgálatba való belépés előtt.

    • Megjegyzés: Egyszeri adagok vagy helyi alkalmazások (pl. kiütés), inhalációs spray-k (pl. obstruktív légúti betegségek), szemcseppek vagy helyi injekciók (pl. intraartikuláris) megengedettek.
17. A beteg gyógynövényes gyógyszereket és bizonyos gyümölcsöket szedett a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtti 7 napon belül. A gyógynövényalapú gyógyszerek közé tartozik többek között az orbáncfű, a Kava, az efedra (ma huang), a gingko biloba, a dehidroepiandroszteron (DHEA), a yohimbe, a fűrészpálma és a ginzeng. A gyümölcsök közé tartoznak a CYP3A inhibitorok a sevillai narancs, a grapefruit, a pummelók vagy az egzotikus citrusfélék. A szokásos narancslé megengedett.
18. A pácienst jelenleg olyan gyógyszerekkel kezelik, amelyekről ismert, hogy a CYP3A izoenzim közepes és erős inhibitorai vagy induktorai, és a kezelést nem lehet abbahagyni vagy másik gyógyszerre átállítani a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt. A tiltott CYP3A inhibitorok és induktorok listáját a 4-8. táblázat tartalmazza (Kérjük, vegye figyelembe, hogy a CYP3A gyenge inhibitoraival történő együttes kezelés megengedett).
19. A beteg kemoterápiában vagy célzott rákellenes kezelésben részesült ≤ 3 héttel (6 héttel a nitrozourea, az antitestek vagy a mitomicin-C esetében) a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, és a kapcsolódó mellékhatások 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatúra kell, hogy gyógyuljanak a vizsgálat megkezdése előtt.
20. A beteg bármilyen folyamatos vagy időszakos kismolekulájú terápiát kapott (kivéve a monoklonális antitesteket), amelyeknek ≤ 5 hatékony felezési ideje volt a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, vagy aki nem gyógyult fel az ilyen terápia mellékhatásaiból
21. A beteg ≤ 4 hétig széles területű sugárkezelést kapott ≤ 2 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt palliáció céljából korlátozott terepi sugárkezelésben, vagy aki nem gyógyult fel az ilyen terápia mellékhatásaiból
22. A betegen ≤ 2 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt nagy műtéten esett át, vagy aki nem gyógyult fel az ilyen terápia mellékhatásaiból.
23. A beteg jelenleg terápiás adag warfarin-nátriumot vagy bármely más kumadin-származék véralvadásgátlót szed.

24. A beteg terhes vagy szoptat, vagy reproduktív potenciállal rendelkezik, és nem alkalmaz hatékony fogamzásgátlási módszert.

    • Megjegyzés: A vizsgálat során mindkét nemnek dupla barrier fogamzásgátlót kell használnia. Az orális, beültethető vagy injekciós fogamzásgátlókat befolyásolhatják a citokróm P450 kölcsönhatások, ezért nem tekinthetők hatékonynak ebben a vizsgálatban. Fogamzóképes korú nőknek, azaz olyan szexuálisan érett nőknek, akik nem estek át méheltávolításon, vagy akik legalább 12 egymást követő hónapig nem voltak természetes posztmenopauzában (azaz akiknek az előző 12 egymást követő hónapban bármikor volt menstruációja), rendelkezniük kell negatív szérum terhességi teszt ≤ 72 órával a kezelés megkezdése előtt.
    • Megjegyzés: A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak és nem fogamzóképesnek, ha 12 hónapig természetes (spontán) amenorrhoeájuk volt megfelelő klinikai profillal (pl. életkornak megfelelő, vazomotoros tünetek a kórelőzményben) vagy hat hónapos spontán amenorrhoea szérum FSH-szint > 40 mIU/ml [csak USA-ban: és ösztradiol < 20 pg/ml], vagy műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon esett át (histerektómiával vagy anélkül) legalább hat héttel ezelőtt. Önmagában végzett peteeltávolítás esetén csak akkor tekinthető fogamzóképesnek, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése igazolja.

    • Megjegyzés: A fogamzóképes korú nőknek, azaz minden olyan nőnek, aki fiziológiailag képes teherbe esni, rendkívül hatékony fogamzásgátlást kell alkalmaznia a kezelés alatt a kezelés leállítását követő 4 hétig (5 T1/2). A rendkívül hatékony fogamzásgátlás a következőképpen definiálható:

      én. Valódi absztinencia: Ha ez összhangban van az alany preferált és megszokott életmódjával. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.

    ii. Sterilizálás: legalább hat hete műtéti kétoldali petefészek-eltávolítás (histerectomiával vagy anélkül) vagy petevezeték lekötése volt. Önmagában végzett peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése igazolta.

    iii. Férfi partner sterilizálása (az ejakulátumban lévő spermium hiányának megfelelő vasectomia utáni dokumentálásával). A vizsgálatban részt vevő női alanyok esetében a vazectomizált férfi partnernek kell az egyetlen partnernek lennie a betegnek.

    iv. Az alábbiak közül bármelyik kettő kombinációjának használata (a+b):

    1. Méhen belüli eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS) elhelyezése

    2. A fogamzásgátlás akadályozó módszerei: óvszer vagy okkluzív sapka (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka) spermicid habbal/géllel/filmmel/krémmel/hüvelykúppal

       • Az orális fogamzásgátlás, az injekciós vagy beültetett hormonális módszerek nem megengedettek, mivel a BKM120 potenciálisan csökkenti a hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát.
25. A betegnél ismert, hogy humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzést diagnosztizáltak
26. A beteg kórtörténetében 5 éven belül más rosszindulatú daganat szerepel, kivéve a gyógyult bőr bazálissejtes karcinómát vagy a méhnyak in situ kimetszett karcinómáját
27. A beteg nem képes vagy nem akarja betartani a vizsgálati protokollt, vagy teljes mértékben együttműködni a vizsgálóval
28. A beteg egyidejűleg más jóváhagyott vagy vizsgált daganatellenes szert is szed.
29. Enzim-indukáló epilepszia elleni gyógyszert szedő vagy igénylő beteg.
30. A beteg akut vírusos hepatitisben szenved, vagy kórtörténetében krónikus vagy aktív HBV vagy HCV fertőzés szerepel