STAR Cape+BKM120 MBC Brain Met

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä ≥ 18 vuotta
2. Nainen
3. Histologisesti ja/tai sytologisesti vahvistettu diagnosoimaton metastaattinen rintasyöpä
4. ER+/HER2- TAI HER2+ TAI kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä, arvioitu ER-, PgR- ja HER2-negatiivisiksi paikallisilla laboratoriotesteillä; HER2-negatiivinen tila (perustuu viimeksi analysoituun biopsiaan) määritellään IHC-statukseksi 0, 1+ tai 2+ (jos IHC 2+, negatiivinen FISH-testi vaaditaan, eli HER2 FISH -suhde < 2,0); ER-negatiivinen ja PR-negatiivinen tila määritellään ER:ksi ja PgR:ksi <10 % ytimistä positiivisia IHC:llä. HER2-positiivinen tila määritellään 3+-värjäytymisenä ≥10 %:ssa soluista immunohistokemian perusteella tai HER2/CEP17-suhteeksi ≥2 tai keskimäärin ≥6 HER2-geenikopioksi solua kohden in situ -hybridisaatiolla (ISH)

5. Vähintään yksi keskushermoston leesio, joka on kooltaan vähintään 5 mm vähintään yhdessä ulottuvuudessa aiemman WBRT:n yhteydessä

   • Aiempi WBRT on pakollinen, ja se on voitu antaa milloin tahansa potilaan hoitohistorian aikana. Primaarisessa analyysissä olevilla potilailla ei ole näyttöä taudin etenemisestä WBRT:n jälkeen. Kuitenkin potilaat, joiden aivometastaasit ovat edenneet WBRT:n jälkeen, ovat kelvollisia. Potilaiden on täytynyt suorittaa WBRT vähintään 3 viikkoa ennen tutkimukseen tuloa.
   • Aiempi SRS on sallittu, mutta 5 mm:n kohde-CNS-vaurion aikaisempi hoito SRS:llä ei ole sallittua
6. ECOG-suorituskykytila ​​≤ 2
7. Riittävä luuytimen toiminta osoittaa: ANC ≥ 1,5 x 109/l, verihiutaleet ≥ 100 x 109/l, Hb > 9 g/dl
8. Kokonaiskalsium (korjattu seerumin albumiinilla) normaaleissa rajoissa (bifosfonaattien käyttö pahanlaatuisen hyperkalsemian hallintaan ei ole sallittua)
9. Magnesium ≥ normaalin alaraja
10. Kalium laitoksen normaaleissa rajoissa
11. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) normaalialueella (tai ≤ 3,0 x normaalin yläraja (ULN), jos maksametastaaseja on)
12. Seerumin bilirubiini normaalilla alueella (tai ≤ 1,5 x ULN, jos maksametastaaseja on tai kokonaisbilirubiini ≤ 3,0 x ULN suoran bilirubiinin ollessa normaalialueella potilailla, joilla on tunnettu Gilbertin syndrooma)
13. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai 24 tunnin puhdistuma ≥ 50 ml/min
14. Seerumin amylaasi ≤ ULN
15. Seerumin lipaasi ≤ ULN
16. Plasman paastoglukoosi ≤ 120 mg/dl (6,7 mmol/l)
17. Negatiivinen seerumin raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista hedelmällisessä iässä oleville naisille
18. INR ≤ 2
19. Elinajanodote > 12 viikkoa
20. Saatavilla olevat kudosnäytteet (lohkot ja/tai objektilasit), ellei niistä ole etukäteen keskusteltu tutkimuksen päätutkijan kanssa
21. Potilas pystyy nielemään ja säilyttämään suun kautta otettavan lääkkeen
22. Allekirjoitettu viimeisin potilaan tietoinen suostumuslomake
23. Allekirjoitettu potilaan valtuutuslomake

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilas sai aiemmin hoitoa P13K-estäjillä.
2. Potilas, jonka tiedetään olevan yliherkkä BKM120:lle, kapesitabiinille tai niiden apuaineille.
3. Potilaalla on näyttöä uhkaavasta tyrästä aivojen peruskuvauksessa.
4. Potilaalla on näyttöä diffuusista leptomeningeaalisesta sairaudesta aivojen magneettikuvauksessa tai aiemmin dokumentoidussa CSF:ssä.
5. Potilaalla on akuutti tai krooninen maksasairaus, munuaissairaus tai haimatulehdus (maksametastaasit sallitaan)

6. Potilaalla on mielialahäiriö, jonka tutkija tai psykiatri arvioi tai potilaan mielialan arviointikyselyn (PHQ-9 ja/tai GAD-7) perusteella:

   • Lääketieteellisesti dokumentoitu vakava masennusjakso tai aktiivinen masennusjakso, kaksisuuntainen mielialahäiriö (I tai II), pakko-oireinen häiriö, skitsofrenia, aikaisemmat itsemurhayritykset tai -ajatukset tai murha-ajatukset (välitön vaara vahingoittaa muita) tai potilaat, joilla on aktiivinen vakava persoonallisuushäiriöt (määritelty DSM-IV:n mukaan) eivät ole tukikelpoisia. Huomautus: potilaiden, joilla on käynnissä psykotrooppisia hoitoja lähtötilanteessa, annosta ja aikataulua ei pidä muuttaa tutkimuslääkkeen aloittamista edeltäneiden 6 viikon aikana.
   • ≥ CTCAE asteen 3 ahdistus
   • Täyttää rajapisteen ≥ 12 PHQ-9:ssä tai rajan ≥ 15 GAD-7 mieliala-asteikossa, tai valitsee positiivisen vastauksen "1, 2 tai 3" kysymykseen numero 9 itsemurha-ajatusten mahdollisuudesta PHQ-9:ssä (riippumatta PHQ-9:n kokonaispisteistä)
7. Potilailla on ripuli ≥ CTCAE asteen 2
8. Potilaat, joilla on hallitsematon verenpaine, joka määritellään systoliseksi verenpaineeksi 170 tai korkeammaksi tai diastoliseksi verenpaineeksi yli 100.

9. Potilaalla on aktiivinen sydänsairaus, mukaan lukien jokin seuraavista:

   • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % määritettynä Multiple Gated -kuvauksella (MUGA) tai kaikukardiogrammilla (ECHO)
   • QTc > 480 ms seulonta-EKG:ssä (käyttäen QTcF-kaavaa)
   • Angina pectoris, joka edellyttää angina pectoris -lääkityksen käyttöä
   • Kammiorytmihäiriöt lukuun ottamatta hyvänlaatuisia ennenaikaisia ​​kammioiden supistuksia
   • Supraventrikulaariset ja solmuperäiset rytmihäiriöt, jotka vaativat sydämentahdistimen tai joita ei voida hallita lääkityksellä
   • Johtumishäiriö, joka vaatii sydämentahdistimen
   • Läppäsairaus, johon liittyy sydämen toimintahäiriö
   • Oireinen perikardiitti

10. Potilaalla on ollut sydämen vajaatoimintaa, mukaan lukien jokin seuraavista:

    • Sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana, joka on dokumentoitu jatkuvasti kohonneina sydämen entsyymeinä tai pysyvinä alueellisen seinämän poikkeavuuksina LVEF-toiminnan arvioinnissa
    • Dokumentoidun sydämen vajaatoiminnan historia (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus III-IV)
    • Dokumentoitu kardiomyopatia
11. Potilaalla on huonosti hallinnassa oleva diabetes mellitus tai steroidien aiheuttama diabetes mellitus

12. Potilaalla on samanaikaisesti muita vakavia ja/tai hallitsemattomia samanaikaisia ​​sairauksia (esim. aktiivinen tai hallitsematon infektio), jotka voivat aiheuttaa ei-hyväksyttäviä turvallisuusriskejä tai vaarantaa protokollan noudattamisen

    • Merkittävä oireenmukainen keuhkojen toiminnan heikkeneminen. Jos se on kliinisesti aiheellista, keuhkojen toimintakokeita, mukaan lukien ennustetun keuhkojen tilavuuden, DLco:n ja O2-saturaation mittaukset levossa huoneen ilmassa, tulee harkita keuhkotulehduksen tai keuhkoinfiltraattien sulkemiseksi pois.
13. Maha-suolikanavan (GI) toiminnan heikkeneminen tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa BKM120:n imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai ohutsuolen resektio). Potilaat, joilla on ratkaisematon ripuli, suljetaan pois, kuten aiemmin mainittiin
14. Potilasta hoidettiin millä tahansa hematopoieettisia pesäkkeitä stimuloivilla kasvutekijöillä (esim. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. Erytropoietiini- tai darbepoetiinihoitoa voidaan jatkaa, jos se aloitettiin vähintään 2 viikkoa ennen osallistumista
15. Potilas saa parhaillaan hoitoa lääkkeillä, joilla on tunnettu riski pidentää QT-aikaa tai aiheuttaa Torsades de Pointesia, eikä hoitoa voida keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.

16. Potilaat, jotka saavat kroonista hoitoa steroideilla tai muilla immunosuppressiivisilla aineilla. Potilaiden on täytynyt olla poissa kaikista kortikosteroideista (lukuun ottamatta fysiologisia hydrokortisoniannoksia korvaushoitona) vähintään 2 viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista.

    • Huomautus: Yksittäiset annokset tai paikalliset sovellukset (esim. ihottuma), inhaloitavat suihkeet (esim. obstruktiiviset hengitysteiden sairaudet), silmätipat tai paikalliset injektiot (esim. nivelensisäinen) ovat sallittuja.
17. Potilas on ottanut yrttilääkkeitä ja tiettyjä hedelmiä 7 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. Kasviperäisiä lääkkeitä ovat mm. mäkikuisma, Kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteroni (DHEA), yohimbe, sahapalmeto ja ginseng. Hedelmiä ovat CYP3A-estäjät Sevillan appelsiinit, greipit, pummelot tai eksoottiset sitrushedelmät. Tavallinen appelsiinimehu on sallittu.
18. Potilasta hoidetaan tällä hetkellä lääkkeillä, joiden tiedetään olevan kohtalaisia ​​ja vahvoja CYP3A-isoentsyymin estäjiä tai indusoijia, eikä hoitoa voida keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. Katso taulukosta 4-8 luettelo kielletyistä CYP3A:n estäjistä ja indusoijista (Huomaa, että samanaikainen hoito heikkojen CYP3A:n estäjien kanssa on sallittu).
19. Potilas sai kemoterapiaa tai kohdennettua syövän vastaista hoitoa ≤ 3 viikkoa (6 viikkoa nitrosourealle, vasta-aineille tai mitomysiini-C:lle) ennen tutkimuslääkkeen aloittamista, ja hänellä on siihen liittyviä sivuvaikutuksia, joiden on toiputtava luokkaan 1 tai vähemmän ennen tutkimuksen aloittamista
20. Potilas sai mitä tahansa jatkuvaa tai ajoittaista pienimolekyylisiä lääkkeitä (pois lukien monoklonaaliset vasta-aineet), joiden tehokas puoliintumisaika oli ≤ 5 ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen hoidon sivuvaikutuksista
21. Potilas sai laajakentän sädehoitoa ≤ 4 viikkoa tai rajoitettua kenttäsäteilyä lievitykseen ≤ 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai potilas ei ole toipunut tällaisen hoidon sivuvaikutuksista
22. Potilaalle tehtiin suuri leikkaus ≤ 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai potilaalle, joka ei ole toipunut tällaisen hoidon sivuvaikutuksista.
23. Potilas käyttää parhaillaan terapeuttisia annoksia varfariininatriumia tai mitä tahansa muuta kumadiinijohdannaista antikoagulanttia.

24. Potilas on raskaana tai imettää tai on lisääntymiskykyinen eikä käytä tehokasta ehkäisymenetelmää.

    • Huomautus: Molempien sukupuolten on käytettävä kaksoisesteehkäisyä tutkimuksen aikana. Sytokromi P450 -interaktiot voivat vaikuttaa oraalisiin, implantoitaviin tai injektoitaviin ehkäisyvalmisteisiin, joten niitä ei pidetä tehokkaina tässä tutkimuksessa. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla, jotka määritellään seksuaalisesti kypsiksi naisiksi, joille ei ole tehty kohdunpoistoa tai jotka eivät ole olleet luonnollisesti postmenopausaalisilla vähintään 12 peräkkäiseen kuukauteen (eli joilla on ollut kuukautiset edellisten 12 peräkkäisen kuukauden aikana), on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti ≤ 72 tuntia ennen hoidon aloittamista.
    • Huomautus: Naisten katsotaan olevan postmenopausaalisia, eivätkä he voi tulla raskaaksi, jos heillä on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. iän mukaan, vasomotorisia oireita historiassa) tai kuuden kuukauden spontaani amenorrea seerumin FSH-pitoisuuksilla > 40 mIU/ml [vain Yhdysvalloissa: ja estradioli < 20 pg/ml] tai sinulla on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) kuusi viikkoa sitten. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on varmistettu seurantahormonitason arvioinnilla, hänen katsotaan olevan hedelmällistä.

    • Huomautus: Hedelmällisessä iässä olevien naisten, eli kaikki naiset, jotka voivat fysiologisesti tulla raskaaksi, on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisyä hoidon aikana 4 viikon ajan (5 T1/2) hoidon lopettamisen jälkeen. Erittäin tehokas ehkäisy on määritelty joko:

      i. Todellinen pidättyvyys: Kun tämä on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

    ii. Sterilisaatio: sinulla on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) tai munanjohtimien ligatointi vähintään kuusi viikkoa sitten. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on varmistettu seurantahormonitason arvioinnilla.

    iii. Mieskumppanin sterilointi (asianmukaisten vasektomian jälkeisten asiakirjojen kanssa siittiöiden puuttumisesta siemensyöksyssä). Tutkimukseen osallistuvien naispuolisten koehenkilöiden osalta vasektomialla olevan mieskumppanin tulisi olla potilaan ainoa kumppani.

    iv. Minkä tahansa kahden seuraavista yhdistelmän käyttö (a+b):

    1. Kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen

    2. Esteehkäisymenetelmät: Kondomi tai okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa/geeliä/kalvoa/voidetta/emättimen peräpuikkoa

       • Suun kautta otettava ehkäisy, ruiskutetut tai implantoidut hormonaaliset menetelmät eivät ole sallittuja, koska BKM120 saattaa heikentää hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden tehoa.
25. Potilaalla tiedetään olevan ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio
26. Potilaalla on ollut jokin muu pahanlaatuinen kasvain 5 vuoden sisällä, paitsi parantunut ihon tyvisolusyöpä tai kohdunkaulan in situ leikattu karsinooma
27. Potilas ei pysty tai halua noudattaa tutkimussuunnitelmaa tai tehdä täydellistä yhteistyötä tutkijan kanssa
28. Potilas käyttää samanaikaisesti muuta hyväksyttyä tai tutkittavaa antineoplastista ainetta.
29. Potilas, joka käyttää tai tarvitsee entsyymejä indusoivia epilepsialääkkeitä.
30. Potilaalla on akuutti virushepatiitti tai hänellä on ollut krooninen tai aktiivinen HBV- tai HCV-infektio