STAR Cape+BKM120 MBC Met Brain Met

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥ 18 jaar
2. Vrouwelijk
3. Histologisch en/of cytologisch bevestigde diagnose van inoperabele uitgezaaide borstkanker
4. ER+/HER2- OF HER2+ OF triple-negatieve borstkanker, beoordeeld als ER-, PgR- en HER2-negatief door lokaal laboratoriumonderzoek; HER2-negatieve status (gebaseerd op de meest recent geanalyseerde biopsie) wordt gedefinieerd als IHC-status van 0, 1+ of 2+ (als IHC 2+, is een negatieve FISH-test vereist, dwz HER2 FISH-ratio < 2,0); ER-negatieve en PR-negatieve status wordt door IHC gedefinieerd als ER en PgR <10% kernpositief. HER2-positieve status wordt gedefinieerd als 3+ kleuring in ≥10% van de cellen door immunohistochemie of een HER2/CEP17-ratio ≥2 of een gemiddelde van ≥6 HER2-genkopieën per cel door in situ hybridisatie (ISH)

5. Ten minste één CZS-laesie die ten minste 5 mm groot is in ten minste één dimensie in de setting van eerdere WBRT

   • Voorafgaande WBRT is vereist en kan op elk moment in de behandelgeschiedenis van de patiënt zijn toegediend. Patiënten in de primaire analyse zullen geen bewijs hebben van ziekteprogressie na WBRT. Echter, patiënten bij wie de hersenmetastasen zijn gevorderd na WBRT komen in aanmerking. Patiënten moeten WBRT ten minste 3 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek hebben voltooid.
   • Voorafgaande SRS is toegestaan, maar eerdere behandeling van de 5 mm doel-CZS-laesie met SRS is niet toegestaan
6. ECOG-prestatiestatus ≤ 2
7. Adequate beenmergfunctie zoals blijkt uit: ANC ≥ 1,5 x 109/l, bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l, Hb >9 g/dl
8. Totaal calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine) binnen normale grenzen (gebruik van bifosfonaten voor beheersing van maligne hypercalciëmie is niet toegestaan)
9. Magnesium ≥ de ondergrens van normaal
10. Kalium binnen normale grenzen voor de instelling
11. Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) binnen normaal bereik (of ≤ 3,0 x bovengrens van normaal (ULN) als levermetastasen aanwezig zijn)
12. Serumbilirubine binnen normaal bereik (of ≤ 1,5 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn; of totaal bilirubine ≤ 3,0 x ULN met direct bilirubine binnen normaal bereik bij patiënten met bekend syndroom van Gilbert)
13. Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of 24-uursklaring ≥ 50 ml/min
14. Serumamylase ≤ ULN
15. Serumlipase ≤ ULN
16. Nuchtere plasmaglucose ≤ 120 mg/dl (6,7 mmol/l)
17. Negatieve serumzwangerschapstest binnen 72 uur voor aanvang van de studiebehandeling bij vrouwen die zwanger kunnen worden
18. INR ≤ 2
19. Levensverwachting > 12 weken
20. Beschikbare weefselmonsters (blokken en/of objectglaasjes), tenzij vooraf besproken met de hoofdonderzoeker van het onderzoek
21. Patiënt kan orale medicatie doorslikken en vasthouden
22. Ondertekend meest recente geïnformeerde toestemmingsformulier voor de patiënt
23. Ondertekend toestemmingsformulier patiënt

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënt is eerder behandeld met een P13K-remmer.
2. Patiënt met bekende overgevoeligheid voor BKM120, capecitabine of hun hulpstoffen.
3. Patiënt heeft tekenen van dreigende hernia op basislijn beeldvorming van de hersenen.
4. Patiënt heeft bewijs van diffuse leptomeningeale ziekte op MRI van de hersenen of door eerder gedocumenteerd CSF.
5. Patiënt heeft acute of chronische lever-, nierziekte of pancreatitis (levermetastasen zijn toegestaan)

6. Patiënten hebben een stemmingsstoornis zoals beoordeeld door de onderzoeker of een psychiater, of als resultaat van de vragenlijst voor stemmingsbeoordeling van de patiënt (PHQ-9 en/of GAD-7):

   • Medisch gedocumenteerde voorgeschiedenis van of actieve depressieve episode, bipolaire stoornis (I of II), obsessief-compulsieve stoornis, schizofrenie, een voorgeschiedenis van zelfmoordpoging of -gedachten, of moordgedachten (onmiddellijk risico om anderen schade toe te brengen) of patiënten met actieve ernstige persoonlijkheidsstoornissen (gedefinieerd volgens DSM-IV) komen niet in aanmerking. Opmerking: voor patiënten met psychotrope behandelingen die aan de gang zijn bij baseline, mogen de dosis en het schema niet worden gewijzigd binnen de 6 weken voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel.
   • ≥ CTCAE graad 3 angst
   • Voldoet aan de grenswaarde van ≥ 12 in de PHQ-9 of een grenswaarde van ≥ 15 in de GAD-7 stemmingsschaal, respectievelijk, of selecteert een positief antwoord van "1, 2 of 3" op vraag nummer 9 met betrekking tot de kans op zelfmoordgedachten in de PHQ-9 (onafhankelijk van de totaalscore van de PHQ-9)
7. Patiënten hebben diarree ≥ CTCAE graad 2
8. Patiënten met ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als systolische bloeddruk 170 of hoger of diastolische bloeddruk hoger dan 100.

9. Patiënt heeft een actieve hartaandoening, waaronder een van de volgende:

   • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald door Multiple Gated Acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram (ECHO)
   • QTc > 480 msec op screening-ECG (met behulp van de QTcF-formule)
   • Angina pectoris die het gebruik van anti-angineuze medicatie vereist
   • Ventriculaire aritmieën behalve goedaardige premature ventriculaire contracties
   • Supraventriculaire en nodale aritmieën waarvoor een pacemaker nodig is of die niet onder controle zijn met medicatie
   • Geleidingsafwijking waarvoor een pacemaker nodig is
   • Valvulaire ziekte met documentcompromis in de hartfunctie
   • Symptomatische pericarditis

10. Patiënt heeft een voorgeschiedenis van cardiale disfunctie, waaronder een van de volgende:

    • Myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, gedocumenteerd door aanhoudend verhoogde cardiale enzymen of aanhoudende regionale wandafwijkingen bij beoordeling van de LVEF-functie
    • Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association)
    • Gedocumenteerde cardiomyopathie
11. Patiënt heeft slecht gecontroleerde diabetes mellitus of door steroïden geïnduceerde diabetes mellitus

12. Patiënt heeft gelijktijdig andere ernstige en/of ongecontroleerde bijkomende medische aandoeningen (bijv. actieve of ongecontroleerde infectie) die onaanvaardbare veiligheidsrisico's kunnen veroorzaken of de naleving van het protocol in gevaar kunnen brengen

    • Significante symptomatische verslechtering van de longfunctie. Indien klinisch geïndiceerd, moeten longfunctietesten, waaronder metingen van voorspelde longvolumes, DLco, O2-saturatie in rust op kamerlucht, worden overwogen om pneumonitis of longinfiltraten uit te sluiten.
13. Aantasting van de gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van BKM120 significant kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm). Patiënten met onopgeloste diarree worden uitgesloten zoals eerder aangegeven
14. Patiënt werd ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel behandeld met alle hematopoëtische koloniestimulerende groeifactoren (bijv. G-CSF, GM-CSF). Erytropoëtine- of darbepoëtinetherapie, indien gestart ten minste 2 weken voorafgaand aan inschrijving, kan worden voortgezet
15. Patiënt wordt momenteel behandeld met medicatie met een bekend risico om het QT-interval te verlengen of torsades de pointes te induceren en de behandeling kan niet worden stopgezet of worden overgeschakeld op een andere medicatie voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen.

16. Patiënten die chronisch worden behandeld met steroïden of een ander immunosuppressivum. Patiënten moeten alle corticosteroïden (behalve fysiologische doses hydrocortison als substitutietherapie) gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek hebben stopgezet.

    • Opmerking: enkelvoudige doses of plaatselijke toepassingen (bijv. huiduitslag), inhalatiesprays (bijv. obstructieve luchtwegaandoeningen), oogdruppels of lokale injecties (bijv. intra-articulair) zijn toegestaan.
17. Patiënt heeft binnen 7 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel kruidengeneesmiddelen en bepaalde soorten fruit ingenomen. Kruidengeneesmiddelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, sint-janskruid, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, zaagpalmetto en ginseng. Fruit omvat de CYP3A-remmers Sevilla-sinaasappels, grapefruit, pummelos of exotische citrusvruchten. Gewone sinaasappelsap is toegestaan.
18. Patiënt wordt momenteel behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze matige en sterke remmers of inductoren zijn van iso-enzym CYP3A, en de behandeling kan niet worden stopgezet of overgeschakeld op een andere medicatie voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen. Raadpleeg Tabel 4-8 voor een lijst van verboden remmers en inductoren van CYP3A (Houd er rekening mee dat gelijktijdige behandeling met zwakke remmers van CYP3A is toegestaan).
19. Patiënt kreeg chemotherapie of gerichte antikankertherapie ≤ 3 weken (6 weken voor nitroso-ureum, antilichamen of mitomycine-C) voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, en gerelateerde bijwerkingen moeten herstellen tot een graad 1 of minder voordat met het onderzoek wordt begonnen
20. Patiënt ontving een continue of intermitterende therapie met kleine moleculen (exclusief monoklonale antilichamen) met ≤ 5 effectieve halfwaardetijden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet hersteld zijn van bijwerkingen van een dergelijke therapie
21. Patiënt kreeg ≤ 4 weken radiotherapie met een breed veld of beperkte veldstraling voor palliatie ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie
22. Patiënt onderging een grote operatie ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet hersteld is van bijwerkingen van een dergelijke therapie.
23. Patiënt gebruikt momenteel therapeutische doses warfarine-natrium of een ander van coumadine afgeleid anticoagulans.

24. Patiënt is zwanger of geeft borstvoeding of heeft voortplantingsvermogen en gebruikt geen effectieve anticonceptiemethode.

    • Opmerking: Anticonceptiva met dubbele barrière moeten tijdens de proef door beide geslachten worden gebruikt. Orale, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva kunnen worden beïnvloed door cytochroom P450-interacties en worden daarom niet als effectief beschouwd voor dit onderzoek. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als geslachtsrijpe vrouwen die geen hysterectomie hebben ondergaan of die gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal zijn geweest (d.w.z. die in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden op enig moment ongesteld zijn geweest), moeten een negatieve serumzwangerschapstest ≤ 72 uur vóór aanvang van de behandeling.
    • Opmerking: Vrouwen worden als postmenopauzaal en niet vruchtbaar beschouwd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of zes maanden spontane amenorroe met serum-FSH-spiegels > 40 mIE/ml [alleen voor de VS: en oestradiol < 20 pg/ml] of minstens een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) hebben ondergaan zes weken geleden. Alleen in het geval van een ovariëctomie wordt de vrouw pas beschouwd als niet vruchtbaar als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up van hormoonspiegelonderzoek.

    • Opmerking: Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, moeten gedurende 4 weken (5 T1/2) na het stoppen van de behandeling zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling. De zeer effectieve anticonceptie wordt gedefinieerd als:

      i. Echte onthouding: wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

    ii. Sterilisatie: minstens zes weken geleden een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders hebben ondergaan. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek.

    iii. Sterilisatie van mannelijke partner (met de juiste documentatie na vasectomie van de afwezigheid van sperma in het ejaculaat). Voor vrouwelijke proefpersonen in het onderzoek geldt dat de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner voor die patiënt moet zijn.

    iv. Gebruik van een combinatie van twee van de volgende (a+b):

    1. Plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS)

    2. Barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervicale/gewelfkapjes) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil

       • Orale anticonceptie, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale methoden zijn niet toegestaan, aangezien BKM120 mogelijk de effectiviteit van hormonale anticonceptiva vermindert.
25. Patiënt heeft een bekende diagnose van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
26. Patiënt heeft een voorgeschiedenis van een andere maligniteit binnen 5 jaar, behalve genezen basaalcelcarcinoom van de huid of weggesneden carcinoom in situ van de cervix
27. Patiënt kan of wil zich niet houden aan het onderzoeksprotocol of niet volledig meewerken met de onderzoeker
28. Patiënt gebruikt gelijktijdig een ander goedgekeurd of in onderzoek zijnd antineoplastisch middel.
29. Patiënt die enzym-inducerende anti-epileptica gebruikt of nodig heeft.
30. Patiënt heeft een acute virale hepatitis of een voorgeschiedenis van chronische of actieve HBV- of HCV-infectie