GWIAZDKA Peleryna+BKM120 MBC Z Mózgiem Met

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥ 18 lat
2. Kobieta
3. Histologicznie i/lub cytologicznie potwierdzone rozpoznanie nieoperacyjnego raka piersi z przerzutami
4. ER+/HER2- LUB HER2+ LUB potrójnie ujemny rak piersi, oceniony jako ER-, PgR- i HER2-ujemny na podstawie lokalnych badań laboratoryjnych; Status HER2 ujemny (na podstawie ostatnio analizowanej biopsji) definiuje się jako status IHC 0, 1+ lub 2+ (w przypadku IHC 2+ wymagany jest ujemny wynik testu FISH, tj. stosunek HER2 FISH < 2,0); Status ER-ujemny i PR-ujemny definiuje się jako ER i PgR <10% dodatnich jąder według IHC. Status HER2-dodatni definiuje się jako wybarwienie 3+ w ≥10% komórek metodą immunohistochemiczną lub stosunek HER2/CEP17 ≥2 lub średnio ≥6 kopii genu HER2 na komórkę metodą hybrydyzacji in situ (ISH)

5. Co najmniej jedna zmiana w OUN o wielkości co najmniej 5 mm w co najmniej jednym wymiarze w przypadku wcześniejszej WBRT

   • Wymagane jest uprzednie WBRT, które można było wykonać w dowolnym momencie historii leczenia pacjenta. Pacjenci w pierwotnej analizie nie będą wykazywać oznak progresji choroby po WBRT. Jednak pacjenci, u których przerzuty do mózgu uległy progresji po WBRT, kwalifikują się. Pacjenci muszą ukończyć WBRT co najmniej 3 tygodnie przed włączeniem do badania.
   • Dozwolone jest uprzednie SRS, ale wcześniejsze leczenie SRS docelowej zmiany OUN o średnicy 5 mm jest niedozwolone
6. Stan sprawności ECOG ≤ 2
7. Odpowiednia czynność szpiku kostnego, na co wskazują: ANC ≥ 1,5 x 109/l, płytki krwi ≥ 100 x 109/l, Hb > 9 g/dl
8. Całkowity wapń (skorygowany o albuminę surowicy) w granicach normy (niedozwolone jest stosowanie bifosfonianów w celu kontrolowania hiperkalcemii złośliwej)
9. Magnez ≥ dolna granica normy
10. Potas w granicach normy dla instytucji
11. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) w prawidłowym zakresie (lub ≤ 3,0 x górna granica normy (GGN), jeśli obecne są przerzuty do wątroby)
12. Stężenie bilirubiny w surowicy w prawidłowym zakresie (lub ≤ 1,5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby; lub bilirubina całkowita ≤ 3,0 x GGN przy bilirubinie bezpośredniej w prawidłowym zakresie u pacjentów z rozpoznanym zespołem Gilberta)
13. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens dobowy ≥ 50 ml/min
14. Amylaza w surowicy ≤ GGN
15. Lipaza w surowicy ≤ GGN
16. Stężenie glukozy w osoczu na czczo ≤ 120 mg/dl (6,7 mmol/l)
17. Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia badanym u kobiet w wieku rozrodczym
18. INR ≤ 2
19. Oczekiwana długość życia > 12 tygodni
20. Dostępne próbki tkanek (bloki i/lub szkiełka), o ile nie zostały wcześniej omówione z głównym badaczem badania
21. Pacjent jest w stanie połykać i zatrzymywać leki doustne
22. Podpisany najbardziej aktualny formularz świadomej zgody pacjenta
23. Podpisany formularz autoryzacji pacjenta

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjent był wcześniej leczony inhibitorem P13K.
2. Pacjent ze znaną nadwrażliwością na BKM120, kapecytabinę lub ich substancje pomocnicze.
3. Pacjent ma dowody zbliżającej się przepukliny w wyjściowym obrazowaniu mózgu.
4. Pacjent ma dowody na rozlaną chorobę opon mózgowo-rdzeniowych w badaniu MRI mózgu lub uprzednio udokumentowanym płynie mózgowo-rdzeniowym.
5. Pacjent ma ostrą lub przewlekłą chorobę wątroby, chorobę nerek lub zapalenie trzustki (dopuszczalne są przerzuty do wątroby)

6. Pacjent ma zaburzenie nastroju w ocenie Badacza lub psychiatry lub w wyniku kwestionariusza oceny nastroju pacjenta (PHQ-9 i/lub GAD-7):

   • Udokumentowana medycznie historia lub czynny epizod dużej depresji, zaburzenia afektywne dwubiegunowe (I lub II), zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, schizofrenia, próby lub myśli samobójcze w wywiadzie lub myśli samobójcze (bezpośrednie ryzyko wyrządzenia krzywdy innym) lub pacjenci z aktywną ciężką zaburzenia osobowości (zdefiniowane zgodnie z DSM-IV) nie kwalifikują się. Uwaga: w przypadku pacjentów poddawanych leczeniu psychotropowemu na początku badania dawka i schemat nie powinny być modyfikowane w ciągu ostatnich 6 tygodni poprzedzających rozpoczęcie leczenia badanym lekiem.
   • ≥ Lęk stopnia 3. CTCAE
   • Spełnia odpowiednio punkt odcięcia ≥ 12 w PHQ-9 lub ≥ 15 w skali nastroju GAD-7 lub wybiera pozytywną odpowiedź „1, 2 lub 3” na pytanie numer 9 dotyczące możliwości wystąpienia myśli samobójczych w PHQ-9 (niezależnie od wyniku całkowitego PHQ-9)
7. U pacjentów występuje biegunka stopnia ≥ CTCAE 2
8. Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem zdefiniowanym jako skurczowe ciśnienie krwi 170 lub większe lub rozkurczowe ciśnienie krwi powyżej 100.

9. Pacjent ma czynną chorobę serca, w tym którąkolwiek z poniższych:

   • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%, jak określono za pomocą skanu akwizycji z wieloma bramkami (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO)
   • QTc > 480 ms w badaniu przesiewowym EKG (przy użyciu wzoru QTcF)
   • Angina pectoris, która wymaga stosowania leków przeciwdławicowych
   • Komorowe zaburzenia rytmu, z wyjątkiem łagodnych przedwczesnych skurczów komorowych
   • Arytmie nadkomorowe i węzłowe wymagające stymulatora lub niekontrolowane lekami
   • Zaburzenia przewodzenia wymagające rozrusznika serca
   • Wada zastawkowa z udokumentowanym upośledzeniem czynności serca
   • Objawowe zapalenie osierdzia

10. Pacjent ma historię dysfunkcji serca, w tym którąkolwiek z poniższych:

    • Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, udokumentowany utrzymującym się podwyższonym poziomem enzymów sercowych lub utrzymującymi się regionalnymi nieprawidłowościami ściany w ocenie czynności LVEF
    • Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV według New York Heart Association)
    • Udokumentowana kardiomiopatia
11. Pacjent ma źle kontrolowaną cukrzycę lub cukrzycę indukowaną steroidami

12. Pacjent ma jednocześnie inne ciężkie i/lub niekontrolowane współistniejące schorzenia (np. aktywna lub niekontrolowana infekcja), które mogą spowodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa lub zagrozić przestrzeganiu protokołu

    • Znaczące objawowe pogorszenie czynności płuc. Jeśli istnieją wskazania kliniczne, należy rozważyć wykonanie badań czynnościowych płuc, w tym pomiarów przewidywanej objętości płuc, DLco, wysycenia O2 w spoczynku w powietrzu pokojowym, w celu wykluczenia zapalenia płuc lub nacieków w płucach.
13. Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie BKM120 (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego). Pacjenci z nieuleczalną biegunką zostaną wykluczeni, jak wskazano wcześniej
14. Pacjent był leczony dowolnymi czynnikami wzrostu stymulującymi tworzenie kolonii krwiotwórczych (np. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem badania leku. Terapia erytropoetyną lub darbepoetyną, jeśli została rozpoczęta co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem, może być kontynuowana
15. Pacjent jest obecnie leczony lekami o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT lub wywołania torsades de pointes, a leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem.

16. Pacjenci przewlekle leczeni sterydami lub innym lekiem immunosupresyjnym. Pacjenci musieli odstawić wszystkie kortykosteroidy (z wyjątkiem fizjologicznych dawek hydrokortyzonu jako terapii zastępczej) przez co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania.

    • Uwaga: Pojedyncze dawki lub aplikacje miejscowe (np. wysypka), aerozole do inhalacji (np. obturacyjne choroby dróg oddechowych), krople do oczu lub miejscowe zastrzyki (np. dostawowe) są dozwolone.
17. Pacjent przyjmował leki ziołowe i niektóre owoce w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku. Leki ziołowe obejmują między innymi ziele dziurawca, Kava, efedrynę (ma huang), miłorząb dwuklapowy, dehydroepiandrosteron (DHEA), johimbę, palmę sabałową i żeń-szeń. Owoce obejmują inhibitory CYP3A pomarańcze sewilskie, grejpfruty, pummelos lub egzotyczne owoce cytrusowe. Dozwolony jest zwykły sok pomarańczowy.
18. Pacjent jest obecnie leczony lekami, o których wiadomo, że są umiarkowanymi i silnymi inhibitorami lub induktorami izoenzymu CYP3A, a leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem. W Tabeli 4-8 znajduje się lista zabronionych inhibitorów i induktorów CYP3A (należy pamiętać, że dozwolone jest jednoczesne leczenie słabymi inhibitorami CYP3A).
19. Pacjent otrzymał chemioterapię lub celowaną terapię przeciwnowotworową ≤ 3 tygodnie (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika, przeciwciał lub mitomycyny-C) przed rozpoczęciem badania leku i ma związane z tym działania niepożądane, które muszą powrócić do stopnia 1. lub niższego przed rozpoczęciem badania
20. Pacjenci otrzymywali w sposób ciągły lub przerywany leki małocząsteczkowe (z wyłączeniem przeciwciał monoklonalnych) o okresie półtrwania ≤ 5 przed rozpoczęciem badania leku lub u których nie nastąpiła poprawa po skutkach ubocznych takiej terapii
21. Pacjenci otrzymywali radioterapię szerokopolową ≤ 4 tygodnie lub ograniczoną radioterapię w celu leczenia paliatywnego ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem lub u których nie wyzdrowiały skutki uboczne takiej terapii
22. Pacjent przeszedł poważną operację ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub nie wyzdrowiał po skutkach ubocznych takiej terapii.
23. Pacjent przyjmuje obecnie terapeutyczne dawki warfaryny sodowej lub innego antykoagulantu będącego pochodną kumadyny.

24. Pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią lub jest w wieku rozrodczym i nie stosuje skutecznej metody antykoncepcji.

    • Uwaga: Podczas badania obie płcie muszą stosować antykoncepcję o podwójnej barierze. Interakcje cytochromu P450 mogą wpływać na doustne, wszczepialne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne i dlatego nie są uważane za skuteczne w tym badaniu. Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako dojrzałe płciowo kobiety, które nie przeszły histerektomii lub które nie były naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (tj. ujemny wynik testu ciążowego z surowicy ≤ 72 godziny przed rozpoczęciem leczenia.
    • Uwaga: Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiednie do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub 6-miesięczny spontaniczny brak miesiączki ze stężeniem FSH w surowicy > 40 mIU/ml [tylko dla US: i estradiolem < 20 pg/ml] lub co najmniej po obustronnej chirurgicznej resekcji jajników (z histerektomią lub bez) sześć tygodni temu. W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów uznaje się ją za niezdolni do zajścia w ciążę.

    • Uwaga: Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję podczas leczenia przez 4 tygodnie (5 T1/2) po zakończeniu leczenia. Wysoce skuteczną antykoncepcję definiuje się jako:

      I. Prawdziwa abstynencja: Kiedy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

    II. Sterylizacja: co najmniej sześć tygodni temu wykonano chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony kontrolnym badaniem poziomu hormonów.

    iii. Sterylizacja partnera płci męskiej (z odpowiednią dokumentacją po wazektomii braku plemników w ejakulacie). W przypadku badanych kobiet partner po wazektomii powinien być jedynym partnerem tego pacjenta.

    iv. Użycie kombinacji dowolnych dwóch z poniższych (a+b):

    1. Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS)

    2. Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym

       • Doustna antykoncepcja, wstrzykiwane lub wszczepiane metody hormonalne są niedozwolone, ponieważ BKM120 potencjalnie zmniejsza skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych.
25. U pacjenta rozpoznano zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
26. Pacjentka ma historię innego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy.
27. Pacjent nie jest w stanie lub nie chce przestrzegać protokołu badania lub w pełni współpracować z badaczem
28. Pacjent stosuje jednocześnie inny zatwierdzony lub badany lek przeciwnowotworowy.
29. Pacjenci przyjmujący lub potrzebujący leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy.
30. Pacjent ma ostre wirusowe zapalenie wątroby lub przewlekłą lub czynną infekcję HBV lub HCV w wywiadzie