STAR Cape+BKM120 MBC com Brain Met

Critério de inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos
2. Fêmea
3. Diagnóstico histologicamente e/ou citologicamente confirmado de câncer de mama metastático inoperável
4. câncer de mama ER+/HER2- OU HER2+ OU triplo negativo, avaliado como ER-, PgR- e HER2-negativo por testes laboratoriais locais; O status HER2 negativo (com base na biópsia analisada mais recentemente) é definido como status IHC de 0, 1+ ou 2+ (se IHC 2+, um teste FISH negativo é necessário, ou seja, relação HER2 FISH < 2,0); O estado ER-negativo e PR-negativo é definido como ER e PgR <10% de núcleos positivos por IHQ. O status HER2-positivo é definido como coloração 3+ em ≥10% das células por imuno-histoquímica ou uma relação HER2/CEP17 ≥2 ou uma média de ≥6 cópias do gene HER2 por célula por hibridização in situ (ISH)

5. Pelo menos uma lesão do SNC com pelo menos 5 mm de tamanho em pelo menos uma dimensão no contexto de WBRT anterior

   • O WBRT prévio é necessário e pode ter sido administrado a qualquer momento no histórico de tratamento do paciente. Os pacientes na análise primária não terão evidência de progressão da doença após WBRT. No entanto, os pacientes cujas metástases cerebrais progrediram após o WBRT são elegíveis. Os pacientes devem ter concluído o WBRT pelo menos 3 semanas antes da entrada no estudo.
   • SRS anterior é permitido, mas o tratamento prévio da lesão alvo de 5 mm do SNC com SRS não é permitido
6. Status de desempenho ECOG ≤ 2
7. Função adequada da medula óssea conforme demonstrado por: CAN ≥ 1,5 x 109/L, Plaquetas ≥ 100 x 109/L, Hb >9 g/dL
8. Cálcio total (corrigido para albumina sérica) dentro dos limites normais (não é permitido o uso de bifosfonatos para controle da hipercalcemia maligna)
9. Magnésio ≥ o limite inferior do normal
10. Potássio dentro dos limites normais para a instituição
11. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) dentro da faixa normal (ou ≤ 3,0 x limite superior do normal (LSN) se houver metástases hepáticas)
12. Bilirrubina sérica dentro da faixa normal (ou ≤ 1,5 x LSN se houver metástases hepáticas; ou bilirrubina total ≤ 3,0 x LSN com bilirrubina direta dentro da faixa normal em pacientes com Síndrome de Gilbert conhecida)
13. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração em 24 horas ≥ 50 mL/min
14. Amilase sérica ≤ LSN
15. Lipase sérica ≤ LSN
16. Glicemia plasmática em jejum ≤ 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
17. Teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes de iniciar o tratamento do estudo em mulheres com potencial para engravidar
18. RNI ≤ 2
19. Expectativa de vida > 12 semanas
20. Amostras de tecido disponíveis (blocos e/ou lâminas), a menos que previamente discutidas com o investigador principal do estudo
21. O paciente é capaz de engolir e reter a medicação oral
22. Formulário de consentimento informado do paciente mais recente assinado
23. Formulário de autorização do paciente assinado

Critério de exclusão:

1. O paciente recebeu tratamento prévio com um inibidor de P13K.
2. Paciente com hipersensibilidade conhecida ao BKM120, capecitabina ou seus excipientes.
3. O paciente tem evidências de herniação iminente na imagem cerebral basal.
4. O paciente tem evidência de doença leptomeníngea difusa na ressonância magnética do cérebro ou por LCR previamente documentado.
5. O paciente tem doença hepática aguda ou crônica, doença renal ou pancreatite (metástases hepáticas são permitidas)

6. Os pacientes têm um transtorno de humor conforme julgado pelo investigador ou um psiquiatra, ou como resultado do questionário de avaliação do humor do paciente (PHQ-9 e/ou GAD-7):

   • História clinicamente documentada de ou episódio depressivo maior ativo, transtorno bipolar (I ou II), transtorno obsessivo-compulsivo, esquizofrenia, história de tentativa ou ideação suicida ou ideação homicida (risco imediato de causar danos a outras pessoas) ou pacientes com depressão ativa grave transtornos de personalidade (definidos de acordo com o DSM-IV) não são elegíveis. Observação: para pacientes com tratamentos psicotrópicos em andamento no início do estudo, a dose e o cronograma não devem ser modificados nas 6 semanas anteriores ao início do medicamento em estudo.
   • ≥ Ansiedade grau 3 CTCAE
   • Cumpre a pontuação de corte de ≥ 12 no PHQ-9 ou um corte de ≥ 15 na escala de humor GAD-7, respectivamente, ou seleciona uma resposta positiva de "1, 2 ou 3" para a pergunta número 9 em relação ao potencial para pensamentos suicidas no PHQ-9 (independente da pontuação total do PHQ-9)
7. Pacientes com diarreia ≥ CTCAE grau 2
8. Pacientes com hipertensão não controlada definida como pressão arterial sistólica igual ou superior a 170 ou pressão arterial diastólica superior a 100.

9. O paciente tem doença cardíaca ativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

   • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < 50%, conforme determinado por varredura de aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO)
   • QTc > 480 ms no ECG de triagem (usando a fórmula QTcF)
   • Angina pectoris que requer o uso de medicação antianginosa
   • Arritmias ventriculares exceto para contrações ventriculares prematuras benignas
   • Arritmias supraventriculares e nodais que requerem marca-passo ou não controladas com medicamentos
   • Anormalidade de condução que requer um marca-passo
   • Doença valvular com comprometimento documental da função cardíaca
   • pericardite sintomática

10. O paciente tem um histórico de disfunção cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

    • Infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, documentado por enzimas cardíacas elevadas persistentes ou anormalidades persistentes da parede regional na avaliação da função da FEVE
    • História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association)
    • Cardiomiopatia documentada
11. O paciente tem diabetes mellitus mal controlado ou diabetes mellitus induzido por esteroides

12. O paciente tem outras condições médicas concomitantes graves e/ou não controladas (por exemplo, infecção ativa ou não controlada) que podem causar riscos de segurança inaceitáveis ​​ou comprometer a conformidade com o protocolo

    • Deterioração sintomática significativa da função pulmonar. Se clinicamente indicado, testes de função pulmonar, incluindo medidas de volumes pulmonares previstos, DLco, saturação de O2 em repouso em ar ambiente, devem ser considerados para excluir pneumonite ou infiltrados pulmonares.
13. Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de BKM120 (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado). Pacientes com diarreia não resolvida serão excluídos conforme indicado anteriormente
14. O paciente foi tratado com quaisquer fatores de crescimento estimuladores de colônias hematopoiéticas (por exemplo, G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo. A terapia com eritropoetina ou darbepoetina, se iniciada pelo menos 2 semanas antes da inscrição, pode ser continuada
15. O paciente está atualmente recebendo tratamento com medicação com risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por uma medicação diferente antes de iniciar a droga do estudo.

16. Pacientes recebendo tratamento crônico com esteróides ou outro agente imunossupressor. Os pacientes devem ter suspendido todos os corticosteroides (exceto para doses fisiológicas de hidrocortisona como terapia de reposição) por pelo menos 2 semanas antes da entrada no estudo.

    • Nota: Doses únicas ou aplicações tópicas (ex. erupção cutânea), sprays inalados (p. doenças obstrutivas das vias aéreas), colírios ou injeções locais (p. intra-articular) são permitidos.
17. O paciente tomou medicamentos fitoterápicos e certas frutas nos 7 dias anteriores ao início do medicamento do estudo. Medicamentos fitoterápicos incluem, entre outros, erva de São João, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng. As frutas incluem os inibidores de CYP3A, laranjas de Sevilha, toranjas, pummelos ou frutas cítricas exóticas. Suco de laranja regular é permitido.
18. O paciente está sendo tratado atualmente com medicamentos conhecidos por serem inibidores ou indutores moderados e fortes da isoenzima CYP3A, e o tratamento não pode ser interrompido ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo. Consulte a Tabela 4-8 para obter uma lista de inibidores e indutores proibidos de CYP3A (observe que o tratamento concomitante com inibidores fracos de CYP3A é permitido).
19. O paciente recebeu quimioterapia ou terapia anticâncer direcionada ≤ 3 semanas (6 semanas para nitrosourea, anticorpos ou mitomicina-C) antes de iniciar o medicamento do estudo e tem efeitos colaterais relacionados deve se recuperar para um grau 1 ou menos antes de iniciar o estudo
20. O paciente recebeu qualquer terapêutica contínua ou intermitente de pequena molécula (excluindo anticorpos monoclonais) com ≤ 5 meias-vidas efetivas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperou dos efeitos colaterais de tal terapia
21. Paciente recebeu radioterapia de campo amplo ≤ 4 semanas ou radiação de campo limitado para paliação ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperou dos efeitos colaterais de tal terapia
22. Paciente submetido a cirurgia de grande porte ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperou dos efeitos colaterais de tal terapia.
23. O paciente está atualmente tomando doses terapêuticas de varfarina sódica ou qualquer outro anticoagulante derivado da coumadina.

24. A paciente está grávida ou amamentando ou tem potencial reprodutivo e não está utilizando um método eficaz de controle de natalidade.

    • Nota: Os contraceptivos de barreira dupla devem ser usados ​​durante o ensaio por ambos os sexos. Contraceptivos orais, implantáveis ​​ou injetáveis ​​podem ser afetados pelas interações do citocromo P450 e, portanto, não são considerados eficazes para este estudo. Mulheres com potencial para engravidar, definidas como mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas a histerectomia ou que não estiveram naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, que tiveram menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores), devem ter um teste de gravidez sérico negativo ≤ 72 horas antes do início do tratamento.
    • Nota: As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou seis meses de amenorréia espontânea com níveis séricos de FSH > 40 mIU/mL [somente para US: e estradiol < 20 pg/mL] ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) pelo menos seis semanas atrás. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal é que ela é considerada sem potencial para engravidar.

    • Nota: Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, devem usar contracepção altamente eficaz durante o tratamento por 4 semanas (5 T1/2) após a interrupção do tratamento. A contracepção altamente eficaz é definida como:

      eu. Abstinência verdadeira: quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.

    ii. Esterilização: ter feito ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária há pelo menos seis semanas. No caso de ooforectomia isolada, apenas quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento.

    iii. Esterilização do parceiro masculino (com a devida documentação pós-vasectomia da ausência de esperma no ejaculado). Para participantes do sexo feminino no estudo, o parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro desse paciente.

    4. Uso de uma combinação de quaisquer dois dos seguintes (a+b):

    1. Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU)

    2. Métodos de barreira de contracepção: Preservativo ou capa oclusiva (diafragma ou capa cervical/abóbada) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida

       • Contracepção oral, métodos hormonais injetados ou implantados não são permitidos, pois o BKM120 diminui potencialmente a eficácia dos contraceptivos hormonais.
25. Paciente tem diagnóstico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
26. Paciente tem história de outra malignidade dentro de 5 anos, exceto carcinoma basocelular curado da pele ou carcinoma excisado in situ do colo do útero
27. O paciente não consegue ou não quer cumprir o protocolo do estudo ou cooperar totalmente com o investigador
28. O paciente está usando concomitantemente outro agente antineoplásico aprovado ou em investigação.
29. Paciente tomando ou necessitando de medicação antiepiléptica indutora enzimática.
30. Paciente tem hepatite viral aguda ou história de infecção crônica ou ativa por HBV ou HCV