STAR Cape+BKM120 MBC Med Brain Met

Inklusjonskriterier:

1. Alder ≥ 18 år
2. Hunn
3. Histologisk og/eller cytologisk bekreftet diagnose av inoperabel metastatisk brystkreft
4. ER+/HER2- ELLER HER2+ ELLER trippelnegativ brystkreft, vurdert som ER-, PgR- og HER2-negativ ved lokal laboratorietesting; HER2 negativ status (basert på sist analyserte biopsi) er definert som IHC-status på 0, 1+ eller 2+ (hvis IHC 2+ kreves en negativ FISH-test, dvs. HER2 FISH ratio < 2,0); ER-negativ og PR-negativ status er definert som ER og PgR <10 % nuclei positive av IHC. HER2-positiv status er definert som 3+-farging i ≥10 % av cellene ved immunhistokjemi eller et HER2/CEP17-forhold ≥2 eller et gjennomsnitt på ≥6 HER2-genkopier per celle ved in situ hybridisering (ISH)

5. Minst én CNS-lesjon som er minst 5 mm stor i minst én dimensjon i innstillingen av tidligere WBRT

   • Tidligere WBRT er nødvendig og kan ha blitt administrert når som helst i pasientens behandlingshistorie. Pasienter i primæranalysen vil ikke ha tegn på progresjon av sykdom etter WBRT. Pasienter hvis hjernemetastaser har utviklet seg etter WBRT er imidlertid kvalifisert. Pasienter må ha fullført WBRT minst 3 uker før studiestart.
   • Tidligere SRS er tillatt, men tidligere behandling av 5 mm mål-CNS-lesjonen med SRS er ikke tillatt
6. ECOG-ytelsesstatus ≤ 2
7. Tilstrekkelig benmargsfunksjon som vist ved: ANC ≥ 1,5 x 109/L, Blodplater ≥ 100 x 109/L, Hb >9 g/dL
8. Totalt kalsium (korrigert for serumalbumin) innenfor normale grenser (bruk av bifosfonater for kontroll av malign hyperkalsemi er ikke tillatt)
9. Magnesium ≥ nedre normalgrense
10. Kalium innenfor normale grenser for institusjonen
11. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) innenfor normalområdet (eller ≤ 3,0 x øvre normalgrense (ULN) hvis levermetastaser er tilstede)
12. Serumbilirubin innenfor normalområdet (eller ≤ 1,5 x ULN hvis levermetastaser er tilstede; eller total bilirubin ≤ 3,0 x ULN med direkte bilirubin innenfor normalområdet hos pasienter med kjent Gilbert-syndrom)
13. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller 24-timers clearance ≥ 50 ml/min.
14. Serumamylase ≤ ULN
15. Serumlipase ≤ ULN
16. Fastende plasmaglukose ≤ 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
17. Negativ serumgraviditetstest innen 72 timer før oppstart av studiebehandling hos kvinner i fertil alder
18. INR ≤ 2
19. Forventet levealder > 12 uker
20. Tilgjengelige vevsprøver (blokker og/eller lysbilder) med mindre det er diskutert på forhånd med hovedetterforsker
21. Pasienten er i stand til å svelge og beholde oral medisin
22. Signert siste pasientinformerte samtykkeskjema
23. Signert pasientautorisasjonsskjema

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienten fikk tidligere behandling med en P13K-hemmer.
2. Pasient med kjent overfølsomhet overfor BKM120, capecitabin eller deres hjelpestoffer.
3. Pasienten har bevis på forestående herniering ved baseline hjerneavbildning.
4. Pasienten har tegn på diffus leptomeningeal sykdom på hjerne-MR eller ved tidligere dokumentert CSF.
5. Pasienten har akutt eller kronisk lever-, nyresykdom eller pankreatitt (levermetastaser er tillatt)

6. Pasienter har en stemningslidelse som bedømt av etterforskeren eller en psykiater, eller som et resultat av pasientens stemningsvurderingsspørreskjema (PHQ-9 og/eller GAD-7):

   • Medisinsk dokumentert historie med eller aktiv alvorlig depressiv episode, bipolar lidelse (I eller II), tvangslidelse, schizofreni, en historie med selvmordsforsøk eller tanker, eller drapstanker (umiddelbar risiko for å skade andre) eller pasienter med aktive alvorlige personlighetsforstyrrelser (definert i henhold til DSM-IV) er ikke kvalifisert. Merk: For pasienter med psykotrope behandlinger som pågår ved baseline, bør dosen og tidsplanen ikke endres innen de siste 6 ukene før start av studiemedikamentet.
   • ≥ CTCAE grad 3 angst
   • Oppfyller henholdsvis cut-off-score på ≥ 12 i PHQ-9 eller en cut-off på ≥ 15 i GAD-7 humørskalaen, eller velger et positivt svar på "1, 2 eller 3" på spørsmål nummer 9 angående potensialet for selvmordstanker i PHQ-9 (uavhengig av den totale poengsummen til PHQ-9)
7. Pasienter har diaré ≥ CTCAE grad 2
8. Pasienter med ukontrollert hypertensjon definert som systolisk blodtrykk 170 eller høyere eller diastolisk blodtrykk over 100.

9. Pasienten har aktiv hjertesykdom, inkludert noen av følgende:

   • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % som bestemt ved Multiple Gated Acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO)
   • QTc > 480 msek på screening-EKG (ved hjelp av QTcF-formelen)
   • Angina pectoris som krever bruk av anti-anginal medisin
   • Ventrikulære arytmier bortsett fra benigne premature ventrikulære sammentrekninger
   • Supraventrikulære og nodale arytmier som krever pacemaker eller ikke kontrolleres med medisiner
   • Ledningsavvik som krever pacemaker
   • Klaffesykdom med dokumentkompromittering i hjertefunksjon
   • Symptomatisk perikarditt

10. Pasienten har en historie med hjertedysfunksjon inkludert noen av følgende:

    • Hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene, dokumentert ved vedvarende forhøyede hjerteenzymer eller vedvarende regionale veggavvik ved vurdering av LVEF-funksjon
    • Historie med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonell klassifisering III-IV)
    • Dokumentert kardiomyopati
11. Pasienten har dårlig kontrollert diabetes mellitus eller steroidindusert diabetes mellitus

12. Pasienten har andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte samtidige medisinske tilstander (f.eks. aktiv eller ukontrollert infeksjon) som kan forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer eller kompromittere overholdelse av protokollen

    • Betydelig symptomatisk forverring av lungefunksjonen. Hvis det er klinisk indisert, bør lungefunksjonstester inkludert målinger av antatt lungevolum, DLco, O2-metning i hvile på romluft vurderes for å utelukke pneumonitt eller lungeinfiltrater.
13. Nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av BKM120 betydelig (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon). Pasienter med uløst diaré vil bli ekskludert som tidligere indikert
14. Pasienten ble behandlet med alle hematopoetiske kolonistimulerende vekstfaktorer (f.eks. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 uker før oppstart av studiemedikamentet. Behandling med erytropoietin eller darbepoetin kan fortsettes hvis den initieres minst 2 uker før påmelding
15. Pasienten mottar for tiden behandling med medisiner med kjent risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Pointes, og behandlingen kan ikke avbrytes eller byttes til en annen medisin før oppstart av studiemedikamentet.

16. Pasienter som får kronisk behandling med steroider eller et annet immunsuppressivt middel. Pasienter må ha vært fri for alle kortikosteroider (unntatt fysiologiske doser hydrokortison som erstatningsterapi) i minst 2 uker før studiestart.

    • Merk: Enkeltdoser eller topiske applikasjoner (f.eks. utslett), inhalerte sprayer (f.eks. obstruktive luftveissykdommer), øyedråper eller lokale injeksjoner (f.eks. intraartikulær) er tillatt.
17. Pasienten har tatt urtemedisiner og visse frukter innen 7 dager før oppstart av studiemedisin. Urtemedisiner inkluderer, men er ikke begrenset til johannesurt, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, sagpalmetto og ginseng. Frukt inkluderer CYP3A-hemmere Sevilla-appelsiner, grapefrukt, pummelos eller eksotiske sitrusfrukter. Vanlig appelsinjuice er tillatt.
18. Pasienten behandles for tiden med legemidler som er kjent for å være moderate og sterke hemmere eller indusere av isoenzym CYP3A, og behandlingen kan ikke avbrytes eller byttes til en annen medisin før oppstart av studiemedikamentet. Vennligst se Tabell 4-8 for en liste over forbudte hemmere og induktorer av CYP3A (Vær oppmerksom på at samtidig behandling med svake hemmere av CYP3A er tillatt).
19. Pasienten fikk kjemoterapi eller målrettet kreftbehandling ≤ 3 uker (6 uker for nitrosourea, antistoffer eller mitomycin-C) før oppstart av studiemedikamentet, og har relaterte bivirkninger må komme seg til en grad 1 eller mindre før forsøket starter
20. Pasienten fikk kontinuerlig eller intermitterende småmolekylær terapi (unntatt monoklonale antistoffer) med ≤ 5 effektive halveringstider før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik terapi
21. Pasienten fikk bredfelt strålebehandling ≤ 4 uker eller begrenset feltstråling for palliasjon ≤ 2 uker før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik terapi
22. Pasienten gjennomgikk større operasjoner ≤ 2 uker før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik behandling.
23. Pasienten tar for øyeblikket terapeutiske doser warfarinnatrium eller andre antikoagulasjonsmidler av coumadinderivat.

24. Pasienten er gravid eller ammer eller har reproduksjonspotensial og bruker ikke en effektiv prevensjonsmetode.

    • Merk: Dobbeltbarriere-prevensjonsmidler må brukes gjennom forsøket av begge kjønn. Orale, implanterbare eller injiserbare prevensjonsmidler kan påvirkes av cytokrom P450-interaksjoner, og anses derfor ikke som effektive for denne studien. Kvinner i fertil alder, definert som kjønnsmodne kvinner som ikke har gjennomgått en hysterektomi eller som ikke har vært naturlig postmenopausale i minst 12 påfølgende måneder (dvs. som har hatt mens i løpet av de foregående 12 påfølgende månedene), må ha en negativ serumgraviditetstest ≤ 72 timer før behandlingsstart.
    • Merk: Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller seks måneder med spontan amenoré med serum-FSH-nivåer > 40 mIU/ml [kun for USA: og østradiol < 20 pg/ml] eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) minst seks uker siden. Når det gjelder ooforektomi alene, anses hun som ikke i fertil alder, først når reproduktiv status til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.

    • Merk: Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, må bruke svært effektiv prevensjon under behandling i 4 uker (5 T1/2) etter avsluttet behandling. Den svært effektive prevensjonen er definert som enten:

      Jeg. Ekte avholdenhet: Når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.

    ii. Sterilisering: har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering for minst seks uker siden. Ved ooforektomi alene, kun når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.

    iii. Mannlig partnersterilisering (med passende dokumentasjon etter vasektomi på fravær av sæd i ejakulatet). For kvinnelige forsøkspersoner i studien bør den vasektomerte mannlige partneren være den eneste partneren for den pasienten.

    iv. Bruk av en kombinasjon av to av følgende (a+b):

    1. Plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS)

    2. Barriereprevensjonsmetoder: Kondom eller okklusiv hette (membran eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille

       • Oral prevensjon, injiserte eller implanterte hormonelle metoder er ikke tillatt da BKM120 potensielt reduserer effektiviteten til hormonelle prevensjonsmidler.
25. Pasienten har kjent diagnose av humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon
26. Pasienten har tidligere hatt en annen malignitet innen 5 år, bortsett fra helbredet basalcellekarsinom i huden eller utskåret karsinom in situ i livmorhalsen
27. Pasienten er ikke i stand til eller vil ikke følge studieprotokollen eller samarbeide fullt ut med utrederen
28. Pasienten bruker samtidig andre godkjente eller undersøkende antineoplastiske midler.
29. Pasient som tar eller trenger enzyminduserende antiepileptika.
30. Pasienten har en akutt viral hepatitt eller en historie med kronisk eller aktiv HBV- eller HCV-infeksjon