STAR Cape+BKM120 MBC s Brain Met

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let
2. ženský
3. Histologicky a/nebo cytologicky potvrzená diagnóza inoperabilního metastatického karcinomu prsu
4. ER+/HER2- NEBO HER2+ NEBO trojitě negativní karcinom prsu, hodnocený jako ER-, PgR- a HER2-negativní lokálním laboratorním testováním; HER2 negativní stav (na základě naposledy analyzované biopsie) je definován jako IHC stav 0, 1+ nebo 2+ (pokud IHC 2+, je vyžadován negativní FISH test, tj. HER2 FISH poměr < 2,0); ER-negativní a PR-negativní stav je definován jako ER a PgR <10 % pozitivních jader pomocí IHC. HER2-pozitivní stav je definován jako 3+ barvení u ≥10 % buněk imunohistochemicky nebo poměr HER2/CEP17 ≥2 nebo průměr ≥6 kopií HER2 genu na buňku pomocí in situ hybridizace (ISH)

5. Alespoň jedna léze CNS, která je alespoň 5 mm velká v alespoň jednom rozměru v nastavení předchozí WBRT

   • Je vyžadována předchozí WBRT a mohla být podána kdykoli v historii léčby pacienta. Pacienti v primární analýze nebudou mít známky progrese onemocnění po WBRT. Nicméně pacienti, jejichž mozkové metastázy po WBRT progredovaly, jsou způsobilí. Pacienti musí absolvovat WBRT alespoň 3 týdny před vstupem do studie.
   • Předchozí SRS je povoleno, ale předchozí léčba 5mm cílové léze CNS pomocí SRS není povolena
6. Stav výkonu ECOG ≤ 2
7. Adekvátní funkce kostní dřeně, jak ukazuje: ANC ≥ 1,5 x 109/l, krevní destičky ≥ 100 x 109/l, Hb > 9 g/dl
8. Celkový vápník (upravený na sérový albumin) v normálních mezích (použití bifosfonátů ke kontrole maligní hyperkalcémie není povoleno)
9. Hořčík ≥ spodní hranice normálu
10. Draslík v normálních mezích pro instituci
11. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) v normálním rozmezí (nebo ≤ 3,0 x horní hranice normy (ULN), pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
12. Sérový bilirubin v normálním rozmezí (nebo ≤ 1,5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy; nebo celkový bilirubin ≤ 3,0 x ULN s přímým bilirubinem v normálním rozsahu u pacientů se známým Gilbertovým syndromem)
13. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo 24hodinová clearance ≥ 50 ml/min
14. Sérová amyláza ≤ ULN
15. Sérová lipáza ≤ ULN
16. Plazmatická glukóza nalačno ≤ 120 mg/dl (6,7 mmol/l)
17. Negativní těhotenský test v séru během 72 hodin před zahájením studijní léčby u žen ve fertilním věku
18. INR ≤ 2
19. Předpokládaná délka života > 12 týdnů
20. Dostupné vzorky tkáně (bloky a/nebo sklíčka), pokud to není předem projednáno s hlavním řešitelem studie
21. Pacient je schopen polykat a uchovávat perorální léky
22. Podepsaný poslední formulář informovaného souhlasu pacienta
23. Podepsaný autorizační formulář pacienta

Kritéria vyloučení:

1. Pacient byl předtím léčen inhibitorem P13K.
2. Pacient se známou přecitlivělostí na BKM120, kapecitabin nebo jejich pomocné látky.
3. Pacient má známky hrozící herniace na základním zobrazení mozku.
4. Pacient má známky difuzního leptomeningeálního onemocnění na MRI mozku nebo dříve dokumentovaném CSF.
5. Pacient má akutní nebo chronickou nemoc jater, ledvin nebo pankreatitidu (jaterní metastázy jsou povoleny)

6. Pacienti mají poruchu nálady podle posouzení zkoušejícího nebo psychiatra nebo jako výsledek pacientova dotazníku pro hodnocení nálady (PHQ-9 a/nebo GAD-7):

   • Lékařsky zdokumentovaná anamnéza nebo aktivní depresivní epizoda, bipolární porucha (I nebo II), obsedantně-kompulzivní porucha, schizofrenie, anamnéza sebevražedných pokusů nebo myšlenek nebo vražedných myšlenek (bezprostřední riziko ublížení druhým) nebo pacientů s aktivním těžkým poruchy osobnosti (definované podle DSM-IV) nejsou způsobilé. Poznámka: U pacientů s psychotropní léčbou probíhající na počátku studie by se dávka a schéma nemělo upravovat během předchozích 6 týdnů před zahájením podávání studovaného léku.
   • ≥ úzkost 3. stupně CTCAE
   • Splňuje hraniční skóre ≥ 12 v PHQ-9 nebo hraniční hodnotu ≥ 15 v náladové škále GAD-7, v daném pořadí, nebo vybírá kladnou odpověď „1, 2 nebo 3“ na otázku číslo 9 ohledně potenciálu sebevražedných myšlenek v PHQ-9 (nezávisle na celkovém skóre PHQ-9)
7. Pacienti mají průjem ≥ CTCAE stupně 2
8. Pacienti s nekontrolovanou hypertenzí definovanou jako systolický krevní tlak 170 nebo vyšší nebo diastolický krevní tlak nad 100.

9. Pacient má aktivní srdeční onemocnění včetně některého z následujících:

   • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak je stanoveno skenem s více hradlovým odběrem (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO)
   • QTc > 480 ms na screeningovém EKG (s použitím vzorce QTcF)
   • Angina pectoris, která vyžaduje použití antianginózních léků
   • Komorové arytmie kromě benigních předčasných komorových kontrakcí
   • Supraventrikulární a nodální arytmie vyžadující kardiostimulátor nebo nekontrolované léky
   • Abnormalita vedení vyžadující kardiostimulátor
   • Chlopenní onemocnění s dokumentem ohrožení srdeční funkce
   • Symptomatická perikarditida

10. Pacient má v anamnéze srdeční dysfunkci včetně některé z následujících:

    • Infarkt myokardu během posledních 6 měsíců, dokumentovaný přetrvávajícími zvýšenými srdečními enzymy nebo přetrvávajícími abnormalitami regionální stěny při hodnocení funkce LVEF
    • Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association)
    • Dokumentovaná kardiomyopatie
11. Pacient má špatně kontrolovaný diabetes mellitus nebo diabetes mellitus vyvolaný steroidy

12. Pacient má jiné souběžné závažné a/nebo nekontrolované souběžné zdravotní stavy (např. aktivní nebo nekontrolovaná infekce), které by mohly způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo ohrozit dodržování protokolu

    • Výrazné symptomatické zhoršení funkce plic. Pokud je to klinicky indikováno, měly by být zváženy testy funkce plic včetně měření předpokládaných objemů plic, DLco, saturace O2 v klidu na vzduchu v místnosti, aby se vyloučila pneumonitida nebo plicní infiltráty.
13. Porucha gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci BKM120 (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva). Pacienti s neřešeným průjmem budou vyloučeni, jak bylo dříve indikováno
14. Pacient byl léčen jakýmikoli růstovými faktory stimulujícími hematopoetické kolonie (např. G-CSF, GM-CSF) < 2 týdny před zahájením studie léku. Léčba erytropoetinem nebo darbepoetinem, pokud byla zahájena alespoň 2 týdny před zařazením, může pokračovat
15. Pacient je v současné době léčen medikací se známým rizikem prodloužení QT intervalu nebo indukcí Torsades de Pointes a léčbu nelze přerušit ani přejít na jinou medikaci před zahájením studie.

16. Pacienti, kteří dostávají chronickou léčbu steroidy nebo jiným imunosupresivním prostředkem. Pacienti museli být bez všech kortikosteroidů (kromě fyziologických dávek hydrokortizonu jako substituční terapie) alespoň 2 týdny před vstupem do studie.

    • Poznámka: Jednotlivé dávky nebo topické aplikace (např. vyrážka), inhalační spreje (např. obstrukční onemocnění dýchacích cest), oční kapky nebo lokální injekce (např. intraartikulární) jsou povoleny.
17. Pacient užil bylinné léky a určité ovoce během 7 dnů před zahájením studie. Rostlinné léky zahrnují, ale nejsou omezeny na třezalku tečkovanou, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, saw palmetto a ženšen. Mezi ovoce patří inhibitory CYP3A sevillské pomeranče, grapefruity, pummelos nebo exotické citrusové plody. Běžný pomerančový džus je povolen.
18. Pacient je v současné době léčen léky, o kterých je známo, že jsou středně silnými a silnými inhibitory nebo induktory izoenzymu CYP3A, a léčbu nelze přerušit nebo přejít na jinou medikaci před zahájením studie. Seznam zakázaných inhibitorů a induktorů CYP3A naleznete v tabulce 4-8 (Upozorňujeme, že je povolena současná léčba slabými inhibitory CYP3A).
19. Pacient, který dostával chemoterapii nebo cílenou protinádorovou terapii ≤ 3 týdny (6 týdnů pro nitrosomočovinu, protilátky nebo mitomycin-C) před zahájením studie a má související vedlejší účinky, se musí před zahájením studie zotavit na stupeň 1 nebo méně
20. Pacient dostával jakékoli kontinuální nebo intermitentní terapeutika s malou molekulou (kromě monoklonálních protilátek) s ≤ 5 účinnými poločasy před zahájením studie léku nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie
21. Pacient dostával širokopásmovou radioterapii ≤ 4 týdny nebo omezené ozařování v terénu pro paliaci ≤ 2 týdny před zahájením studovaného léku nebo pacient, který se nezotavil z vedlejších účinků takové terapie
22. Pacient podstoupil velký chirurgický zákrok ≤ 2 týdny před zahájením studie s lékem nebo se nezotavil z vedlejších účinků takové terapie.
23. Pacient v současné době užívá terapeutické dávky sodné soli warfarinu nebo jakéhokoli jiného antikoagulantu odvozeného od kumadinu.

24. Pacientka je těhotná nebo kojí nebo má reprodukční potenciál a nepoužívá účinnou metodu antikoncepce.

    • Poznámka: Antikoncepce s dvojitou bariérou musí být během zkoušky používána oběma pohlavími. Perorální, implantabilní nebo injekční antikoncepce mohou být ovlivněny interakcemi cytochromu P450, a proto nejsou pro tuto studii považovány za účinné. Ženy ve fertilním věku, definované jako sexuálně zralé ženy, které nepodstoupily hysterektomii nebo které nebyly přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. které měly menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících), musí mít negativní těhotenský test v séru ≤ 72 hodin před zahájením léčby.
    • Poznámka: Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s vhodným klinickým profilem (např. přiměřený věku, anamnéza vazomotorických příznaků) nebo šest měsíců spontánní amenorey se sérovými hladinami FSH > 40 mIU/ml [pouze pro US: a estradiol < 20 pg/ml] nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) alespoň před šesti týdny. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.

    • Poznámka: Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, musí během léčby používat vysoce účinnou antikoncepci po dobu 4 týdnů (5 T1/2) po ukončení léčby. Vysoce účinná antikoncepce je definována buď jako:

      i. Skutečná abstinence: Když je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

    ii. Sterilizace: prodělali jste chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň před šesti týdny. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny.

    iii. Sterilizace mužského partnera (s příslušnou dokumentací po vazektomii nepřítomnosti spermií v ejakulátu). Pro ženské subjekty ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto pacienta.

    iv. Použití kombinace libovolných dvou z následujících (a+b):

    1. Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS)

    2. Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem

       • Perorální antikoncepce, injekční nebo implantované hormonální metody nejsou povoleny, protože BKM120 potenciálně snižuje účinnost hormonální antikoncepce.
25. Pacient má známou diagnózu infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
26. Pacient má v anamnéze další malignitu do 5 let, kromě vyléčeného bazaliomu kůže nebo excidovaného karcinomu in situ děložního čípku
27. Pacient není schopen nebo ochoten dodržovat protokol studie nebo plně spolupracovat se zkoušejícím
28. Pacient současně užívá jiné schválené nebo zkoušené antineoplastické činidlo.
29. Pacient, který užívá nebo potřebuje antiepileptikum indukující enzymy.
30. Pacient má akutní virovou hepatitidu nebo v anamnéze chronickou nebo aktivní infekci HBV nebo HCV