Накидка STAR+BKM120 MBC с мозгом

Критерии включения:

1. Возраст ≥ 18 лет
2. Женский
3. Гистологически и/или цитологически подтвержденный диагноз неоперабельного метастатического рака молочной железы
4. ER+/HER2- ИЛИ HER2+ ИЛИ трижды отрицательный рак молочной железы, оцененный как ER-, PgR- и HER2-отрицательный по данным местного лабораторного тестирования; Отрицательный статус HER2 (на основе последней проанализированной биопсии) определяется как статус IHC 0, 1+ или 2+ (если IHC 2+, требуется отрицательный тест FISH, т. е. отношение HER2 FISH < 2,0); ER-отрицательный и PR-отрицательный статус определяется как ER и PgR <10% положительных ядер по IHC. HER2-положительный статус определяется как окрашивание 3+ в ≥10% клеток с помощью иммуногистохимии или соотношение HER2/CEP17 ≥2 или в среднем ≥6 копий гена HER2 на клетку с помощью гибридизации in situ (ISH).

5. По крайней мере, одно поражение ЦНС размером не менее 5 мм по крайней мере в одном измерении в условиях предшествующей ОВГМ

   • Требуется предварительная WBRT, которая может быть проведена в любое время в истории лечения пациента. Пациенты в первичном анализе не будут иметь признаков прогрессирования заболевания после ОВГМ. Тем не менее, пациенты, у которых метастазы в головной мозг прогрессировали после WBRT, имеют право на участие. Пациенты должны пройти WBRT не менее чем за 3 недели до включения в исследование.
   • Предварительная SRS разрешена, но предварительное лечение 5-миллиметрового целевого поражения ЦНС с помощью SRS не разрешено.
6. Статус производительности ECOG ≤ 2
7. Адекватная функция костного мозга, о чем свидетельствуют: ANC ≥ 1,5 x 109/л, тромбоциты ≥ 100 x 109/л, гемоглобин >9 г/дл.
8. Общий кальций (с поправкой на сывороточный альбумин) в пределах нормы (использование бифосфонатов для контроля злокачественной гиперкальциемии не допускается)
9. Магний ≥ нижней границы нормы
10. Калий в пределах нормы для учреждения
11. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) в пределах нормы (или ≤ 3,0 x верхний предел нормы (ВГН), если присутствуют метастазы в печени)
12. Билирубин сыворотки в пределах нормы (или ≤ 1,5 x ULN при наличии метастазов в печени; или общий билирубин ≤ 3,0 x ULN при прямом билирубине в пределах нормы у пациентов с известным синдромом Жильбера)
13. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН или 24-часовой клиренс ≥ 50 мл/мин.
14. Амилаза сыворотки ≤ ВГН
15. Липаза сыворотки ≤ ВГН
16. Глюкоза плазмы натощак ≤ 120 мг/дл (6,7 ммоль/л)
17. Отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до начала исследуемого лечения у женщин с потенциалом деторождения
18. МНО ≤ 2
19. Ожидаемая продолжительность жизни > 12 недель
20. Доступные образцы тканей (блоки и/или предметные стекла), если они заранее не согласованы с главным исследователем исследования.
21. Пациент может глотать и удерживать пероральные лекарства
22. Подписанная последняя форма информированного согласия пациента
23. Подписанная форма авторизации пациента

Критерий исключения:

1. Пациент ранее получал лечение ингибитором P13K.
2. Пациент с известной гиперчувствительностью к BKM120, капецитабину или их вспомогательным веществам.
3. У пациента есть признаки надвигающейся грыжи на исходной визуализации головного мозга.
4. У пациента есть признаки диффузного лептоменингеального заболевания на МРТ головного мозга или ранее задокументированные данные ЦСЖ.
5. У пациента острое или хроническое заболевание печени, почек или панкреатит (допускаются метастазы в печень)

6. Пациенты имеют расстройство настроения по оценке исследователя или психиатра, или в результате анкеты оценки настроения пациента (PHQ-9 и/или GAD-7):

   • Медицински подтвержденный анамнез или активный большой депрессивный эпизод, биполярное расстройство (I или II), обсессивно-компульсивное расстройство, шизофрения, суицидальные попытки или мысли в анамнезе или мысли об убийстве (непосредственный риск причинения вреда другим) или пациенты с активной тяжелой формой расстройства личности (определяемые согласно DSM-IV) не подходят. Примечание: для пациентов, получающих психотропное лечение на исходном уровне, дозу и схему не следует изменять в течение предшествующих 6 недель до начала приема исследуемого препарата.
   • ≥ Тревога 3 степени по CTCAE
   • Достигает порогового значения ≥ 12 баллов по шкале PHQ-9 или порогового значения ≥ 15 баллов по шкале настроения GAD-7 соответственно или выбирает положительный ответ «1, 2 или 3» на вопрос номер 9. относительно потенциальных суицидальных мыслей в PHQ-9 (независимо от общего балла PHQ-9)
7. У пациентов диарея ≥ 2 степени по CTCAE.
8. Пациенты с неконтролируемой артериальной гипертензией, определяемой как систолическое артериальное давление 170 или выше или диастолическое артериальное давление более 100.

9. У пациента активное сердечное заболевание, включая любое из следующего:

   • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50 % по данным сканирования с множественным стробированием (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО)
   • QTc > 480 мс на скрининговой ЭКГ (по формуле QTcF)
   • Стенокардия, требующая применения антиангинальных препаратов
   • Желудочковые аритмии, за исключением доброкачественной экстрасистолии желудочков.
   • Наджелудочковые и узловые аритмии, требующие кардиостимулятора или не контролируемые медикаментами
   • Нарушение проводимости, требующее кардиостимулятора
   • Клапанная болезнь с документальным нарушением сердечной функции
   • Симптоматический перикардит

10. Пациент имеет в анамнезе сердечную дисфункцию, включая любое из следующего:

    • Инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, подтвержденный стойким повышением уровня сердечных ферментов или стойкими регионарными аномалиями стенки при оценке функции ФВ ЛЖ
    • Задокументированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
    • Документально подтвержденная кардиомиопатия
11. У пациента плохо контролируемый сахарный диабет или сахарный диабет, вызванный приемом стероидов.

12. У пациента есть другие сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые сопутствующие заболевания (например, активная или неконтролируемая инфекция), которые могут создать неприемлемые риски для безопасности или поставить под угрозу соблюдение протокола.

    • Значительное симптоматическое ухудшение функции легких. При наличии клинических показаний для исключения пневмонита или легочных инфильтратов следует рассмотреть возможность исследования функции легких, в том числе измерения прогнозируемых объемов легких, DLco, насыщения O2 в покое на комнатном воздухе.
13. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить абсорбцию BKM120 (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки). Пациенты с неразрешившейся диареей будут исключены, как указано ранее.
14. Пациент получал лечение любыми гемопоэтическими колониестимулирующими факторами роста (например, G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 недель до начала приема исследуемого препарата. Терапия эритропоэтином или дарбэпоэтином, начатая не менее чем за 2 недели до включения в исследование, может быть продолжена.
15. В настоящее время пациент получает лечение лекарством с известным риском удлинения интервала QT или индукции пируэтной желудочковой тахикардии, и лечение нельзя ни прекратить, ни перевести на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата.

16. Пациенты, получающие длительное лечение стероидами или другими иммунодепрессантами. Пациенты должны были отказаться от всех кортикостероидов (за исключением физиологических доз гидрокортизона в качестве заместительной терапии) в течение как минимум 2 недель до включения в исследование.

    • Примечание: разовые дозы или местное применение (например, сыпь), спреи для ингаляций (например, обструктивные заболевания дыхательных путей), глазные капли или местные инъекции (напр. внутрисуставно) разрешены.
17. Пациент принимал лекарственные травы и некоторые фрукты в течение 7 дней до начала приема исследуемого препарата. Травяные препараты включают, помимо прочего, зверобой, каву, эфедру (ма хуанг), гингко билоба, дегидроэпиандростерон (ДГЭА), йохимбе, пальметто и женьшень. Фрукты включают ингибиторы CYP3A: севильские апельсины, грейпфруты, помело или экзотические цитрусовые. Разрешен обычный апельсиновый сок.
18. Пациент в настоящее время лечится препаратами, которые, как известно, являются умеренными и сильными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A, и лечение нельзя прекращать или переключать на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата. Пожалуйста, обратитесь к Таблице 4-8 для получения списка запрещенных ингибиторов и индукторов CYP3A (Обратите внимание, что совместное лечение слабыми ингибиторами CYP3A разрешено).
19. Пациент, получавший химиотерапию или таргетную противораковую терапию ≤ 3 недель (6 недель для нитромочевины, антител или митомицина-С) до начала приема исследуемого препарата и имеющий сопутствующие побочные эффекты, должен восстановиться до степени 1 или ниже перед началом исследования.
20. Пациент получал какие-либо непрерывные или периодические низкомолекулярные терапевтические средства (за исключением моноклональных антител) с периодом полувыведения ≤ 5 до начала приема исследуемого препарата или не оправился от побочных эффектов такой терапии.
21. Пациенты, получавшие лучевую терапию широкого поля ≤ 4 недель или лучевую терапию ограниченного поля для паллиативной терапии ≤ 2 недель до начала приема исследуемого препарата, или пациенты, которые не оправились от побочных эффектов такой терапии.
22. Пациент перенес серьезную операцию ≤ 2 недель до начала приема исследуемого препарата или не оправился от побочных эффектов такой терапии.
23. В настоящее время пациент принимает терапевтические дозы варфарина натрия или любого другого антикоагулянта, производного кумадина.

24. Пациентка беременна или кормит грудью или имеет репродуктивный потенциал и не использует эффективный метод контроля над рождаемостью.

    • Примечание. Противозачаточные средства с двойным барьером должны использоваться представителями обоих полов на протяжении всего испытания. На пероральные, имплантируемые или инъекционные контрацептивы могут влиять взаимодействия цитохрома Р450, и поэтому они не считаются эффективными для данного исследования. Женщины детородного возраста, определяемые как половозрелые женщины, которые не подвергались гистерэктомии или не находились в естественной постменопаузе в течение по крайней мере 12 месяцев подряд (т. отрицательный сывороточный тест на беременность ≤ 72 часов до начала лечения.
    • Примечание. Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствующий возрасту, наличие вазомоторных симптомов в анамнезе) или шестимесячная спонтанная аменорея с уровнями ФСГ в сыворотке > 40 мМЕ/мл [только для УЗИ: и эстрадиола < 20 пг/мл] или хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее), по крайней мере шесть недель назад. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению.

    • Примечание: женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, должны использовать высокоэффективные средства контрацепции во время лечения в течение 4 недель (5 Т1/2) после прекращения лечения. Высокоэффективная контрацепция определяется как:

      я. Истинное воздержание: когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

    II. Стерилизация: хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее шести недель назад. В случае только овариэктомии, только тогда, когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.

    III. Стерилизация партнера-мужчины (с соответствующей послевазэктомической документацией об отсутствии сперматозоидов в эякуляте). Для женщин, участвовавших в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента.

    IV. Использование комбинации любых двух из следующих (a+b):

    1. Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС)

    2. Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.

       • Оральная контрацепция, инъекционные или имплантированные гормональные методы не допускаются, поскольку BKM120 потенциально снижает эффективность гормональных контрацептивов.
25. У пациента установлен диагноз вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
26. У пациентки в анамнезе другое злокачественное новообразование в течение 5 лет, за исключением излеченной базально-клеточной карциномы кожи или иссеченной карциномы in situ шейки матки.
27. Пациент не может или не желает соблюдать протокол исследования или в полной мере сотрудничать с исследователем.
28. Пациент одновременно использует другое одобренное или исследуемое противоопухолевое средство.
29. Пациент, принимающий или нуждающийся в фермент-индуцирующих противоэпилептических препаратах.
30. У пациента острый вирусный гепатит или хроническая или активная инфекция HBV или HCV в анамнезе.