STAR Cape+BKM120 MBC mit Brain Met

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre
2. Weiblich
3. Histologisch und/oder zytologisch gesicherte Diagnose eines inoperablen metastasierten Brustkrebses
4. ER+/HER2- ODER HER2+ ODER dreifach negativer Brustkrebs, bewertet als ER-, PgR- und HER2-negativ durch lokale Labortests; HER2-negativer Status (basierend auf der zuletzt analysierten Biopsie) ist definiert als IHC-Status von 0, 1+ oder 2+ (bei IHC 2+ ist ein negativer FISH-Test erforderlich, dh HER2-FISH-Verhältnis < 2,0); ER-negativer und PR-negativer Status ist definiert als ER und PgR < 10 % Kerne, die laut IHC positiv sind. HER2-positiver Status ist definiert als 3+ Färbung in ≥10 % der Zellen durch Immunhistochemie oder ein HER2/CEP17-Verhältnis ≥2 oder durchschnittlich ≥6 HER2-Genkopien pro Zelle durch In-situ-Hybridisierung (ISH)

5. Mindestens eine ZNS-Läsion mit einer Größe von mindestens 5 mm in mindestens einer Dimension bei vorheriger WBRT

   • Eine vorherige WBRT ist erforderlich und kann zu einem beliebigen Zeitpunkt in der Behandlungsgeschichte des Patienten verabreicht worden sein. Patienten in der Primäranalyse haben keinen Hinweis auf ein Fortschreiten der Krankheit nach WBRT. Patienten, deren Hirnmetastasen nach WBRT fortgeschritten sind, sind jedoch geeignet. Die Patienten müssen die WBRT mindestens 3 Wochen vor Studieneintritt abgeschlossen haben.
   • Eine vorherige SRS ist zulässig, aber eine vorherige Behandlung der 5-mm-ZNS-Zielläsion mit SRS ist nicht zulässig
6. ECOG-Leistungsstatus ≤ 2
7. Angemessene Knochenmarkfunktion wie gezeigt durch: ANC ≥ 1,5 x 109/L, Blutplättchen ≥ 100 x 109/L, Hb >9 g/dL
8. Gesamtkalzium (korrigiert um Serumalbumin) innerhalb normaler Grenzen (die Verwendung von Biphosphonaten zur Kontrolle der malignen Hyperkalzämie ist nicht erlaubt)
9. Magnesium ≥ der unteren Normgrenze
10. Kalium innerhalb der normalen Grenzen für die Institution
11. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) im Normbereich (oder ≤ 3,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), wenn Lebermetastasen vorhanden sind)
12. Serumbilirubin im Normbereich (oder ≤ 1,5 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen; oder Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN mit direktem Bilirubin im Normbereich bei Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom)
13. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder 24-Stunden-Clearance ≥ 50 ml/min
14. Serumamylase ≤ ULN
15. Serumlipase ≤ ULN
16. Nüchtern-Plasmaglukose ≤ 120 mg/dl (6,7 mmol/l)
17. Negativer Schwangerschaftstest im Serum innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung bei Frauen im gebärfähigen Alter
18. INR ≤ 2
19. Lebenserwartung > 12 Wochen
20. Verfügbare Gewebeproben (Blöcke und/oder Objektträger), sofern nicht im Voraus mit dem Studienleiter besprochen
21. Der Patient ist in der Lage, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten
22. Unterzeichnete neueste Einverständniserklärung des Patienten
23. Unterschriebenes Patientenautorisierungsformular

Ausschlusskriterien:

1. Der Patient erhielt eine vorherige Behandlung mit einem P13K-Inhibitor.
2. Patient mit bekannter Überempfindlichkeit gegen BKM120, Capecitabin oder deren Hilfsstoffe.
3. Der Patient hat Hinweise auf einen bevorstehenden Leistenbruch in der Ausgangsbildgebung des Gehirns.
4. Der Patient hat Hinweise auf eine diffuse leptomeningeale Erkrankung im MRT des Gehirns oder durch zuvor dokumentierten Liquor.
5. Patient hat eine akute oder chronische Leber-, Nierenerkrankung oder Pankreatitis (Lebermetastasen sind erlaubt)

6. Patienten haben eine Stimmungsstörung, wie vom Prüfarzt oder einem Psychiater beurteilt oder als Ergebnis des Fragebogens zur Stimmungseinschätzung des Patienten (PHQ-9 und/oder GAD-7):

   • Medizinisch dokumentierte Vorgeschichte oder aktive schwere depressive Episode, bipolare Störung (I oder II), Zwangsstörung, Schizophrenie, eine Vorgeschichte von Selbstmordversuchen oder -gedanken oder Mordgedanken (unmittelbares Risiko, anderen Schaden zuzufügen) oder Patienten mit aktiver schwerer Persönlichkeitsstörungen (definiert nach DSM-IV) sind nicht förderfähig. Hinweis: Bei Patienten mit psychotroper Behandlung zu Studienbeginn sollten die Dosis und das Behandlungsschema in den letzten 6 Wochen vor Beginn der Studienmedikation nicht geändert werden.
   • Angst ≥ CTCAE-Grad 3
   • Erfüllt den Cut-off-Wert von ≥ 12 in der PHQ-9 bzw. einen Cut-off von ≥ 15 in der GAD-7-Stimmungsskala oder wählt eine positive Antwort von „1, 2 oder 3“ auf Frage Nummer 9 aus bzgl. Potenzial für Suizidgedanken im PHQ-9 (unabhängig vom Gesamtscore des PHQ-9)
7. Patienten haben Durchfall ≥ CTCAE-Grad 2
8. Patienten mit unkontrollierter Hypertonie, definiert als systolischer Blutdruck 170 oder höher oder diastolischer Blutdruck über 100.

9. Der Patient hat eine aktive Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

   • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO)
   • QTc > 480 ms im Screening-EKG (unter Verwendung der QTcF-Formel)
   • Angina pectoris, die die Verwendung von antianginösen Medikamenten erfordert
   • Ventrikuläre Arrhythmien außer gutartigen vorzeitigen ventrikulären Kontraktionen
   • Supraventrikuläre und nodale Arrhythmien, die einen Herzschrittmacher erfordern oder nicht medikamentös kontrolliert werden
   • Überleitungsanomalie, die einen Herzschrittmacher erfordert
   • Herzklappenerkrankung mit dokumentierter Beeinträchtigung der Herzfunktion
   • Symptomatische Perikarditis

10. Der Patient hat eine Vorgeschichte von Herzfunktionsstörungen, einschließlich einer der folgenden:

    • Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, dokumentiert durch anhaltend erhöhte Herzenzyme oder anhaltende regionale Wandanomalien bei der Beurteilung der LVEF-Funktion
    • Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association)
    • Dokumentierte Kardiomyopathie
11. Patient hat schlecht eingestellten Diabetes mellitus oder Steroid-induzierten Diabetes mellitus

12. Der Patient hat andere gleichzeitige schwere und/oder unkontrollierte Begleiterkrankungen (z. B. aktive oder unkontrollierte Infektion), die zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnten

    • Signifikante symptomatische Verschlechterung der Lungenfunktion. Wenn klinisch indiziert, sollten Lungenfunktionstests einschließlich Messungen des vorhergesagten Lungenvolumens, DLco, O2-Sättigung in Ruhe an Raumluft in Betracht gezogen werden, um eine Pneumonitis oder Lungeninfiltrate auszuschließen.
13. Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von BKM120 signifikant verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion). Patienten mit ungelöstem Durchfall werden wie zuvor angegeben ausgeschlossen
14. Der Patient wurde mit beliebigen hämatopoetischen Kolonie-stimulierenden Wachstumsfaktoren (z. B. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments behandelt. Die Behandlung mit Erythropoetin oder Darbepoetin kann fortgesetzt werden, wenn sie mindestens 2 Wochen vor der Einschreibung begonnen wurde
15. Der Patient erhält derzeit eine Behandlung mit Medikamenten mit einem bekannten Risiko, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsades de Pointes zu induzieren, und die Behandlung kann vor Beginn der Studienmedikation weder abgebrochen noch auf ein anderes Medikament umgestellt werden.

16. Patienten, die eine Dauerbehandlung mit Steroiden oder einem anderen Immunsuppressivum erhalten. Die Patienten müssen mindestens 2 Wochen vor Studienbeginn von allen Kortikosteroiden abgesetzt worden sein (mit Ausnahme von physiologischen Dosen von Hydrocortison als Ersatztherapie).

    • Hinweis: Einzeldosen oder topische Anwendungen (z. Hautausschlag), inhalierte Sprays (z. obstruktive Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokale Injektionen (z. intraartikulär) sind erlaubt.
17. Der Patient hat innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation pflanzliche Medikamente und bestimmte Früchte eingenommen. Pflanzliche Medikamente umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Johanniskraut, Kava, Ephedra (Ma Huang), Gingko Biloba, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Yohimbe, Sägepalme und Ginseng. Zu den Früchten gehören die CYP3A-Hemmer Sevilla-Orangen, Grapefruit, Pummelos oder exotische Zitrusfrüchte. Normaler Orangensaft ist erlaubt.
18. Der Patient wird derzeit mit Arzneimitteln behandelt, von denen bekannt ist, dass sie moderate und starke Inhibitoren oder Induktoren des Isoenzyms CYP3A sind, und die Behandlung kann vor Beginn der Studienmedikation nicht abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden. Siehe Tabelle 4-8 für eine Liste der verbotenen Inhibitoren und Induktoren von CYP3A (Bitte beachten Sie, dass die gleichzeitige Behandlung mit schwachen Inhibitoren von CYP3A erlaubt ist).
19. Der Patient erhielt eine Chemotherapie oder gezielte Krebstherapie ≤ 3 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoff, Antikörper oder Mitomycin-C) vor Beginn des Studienmedikaments und hat damit verbundene Nebenwirkungen, die sich vor Beginn der Studie auf Grad 1 oder weniger erholen müssen
20. Die Patienten erhielten vor Beginn der Studienmedikation kontinuierlich oder intermittierend niedermolekulare Therapeutika (ausgenommen monoklonale Antikörper) mit ≤ 5 effektiven Halbwertszeiten oder die sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht erholt haben
21. Die Patienten erhielten eine Weitfeld-Strahlentherapie ≤ 4 Wochen oder eine Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Linderung ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation oder die sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht erholt haben
22. Patienten, die sich ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation einer größeren Operation unterzogen haben oder die sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht erholt haben.
23. Der Patient nimmt derzeit therapeutische Dosen von Warfarin-Natrium oder einem anderen von Coumadin abgeleiteten Antikoagulans ein.

24. Die Patientin ist schwanger oder stillt oder ist im gebärfähigen Alter und wendet keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung an.

    • Hinweis: Verhütungsmittel mit doppelter Barriere müssen während der gesamten Studie von beiden Geschlechtern verwendet werden. Orale, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva können durch Cytochrom-P450-Wechselwirkungen beeinflusst werden und werden daher für diese Studie nicht als wirksam erachtet. Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als geschlechtsreife Frauen, die sich keiner Hysterektomie unterzogen haben oder die seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal waren (d ein negativer Schwangerschaftstest im Serum ≤ 72 Stunden vor Beginn der Behandlung.
    • Hinweis: Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. altersentsprechend, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder sechs Monate spontane Amenorrhoe mit Serum-FSH-Spiegeln > 40 mIU/ml [nur für die USA: und Östradiol < 20 pg/ml] oder mindestens eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie). vor sechs wochen. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.

    • Hinweis: Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, müssen während der Behandlung für 4 Wochen (5 T1/2) nach Beendigung der Behandlung eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden. Die hochwirksame Empfängnisverhütung ist definiert als entweder:

      ich. Wahre Abstinenz: Wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts entspricht. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

    ii. Sterilisation: Hatte vor mindestens sechs Wochen eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.

    iii. Sterilisation des männlichen Partners (mit entsprechender Dokumentation nach der Vasektomie über das Fehlen von Spermien im Ejakulat). Für weibliche Probanden in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Patienten sein.

    iv. Verwendung einer Kombination aus zwei beliebigen der folgenden (a+b):

    1. Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS)

    2. Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Gebärmutterhals-/Wölbungskappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen

       • Orale Kontrazeption, injizierte oder implantierte hormonelle Methoden sind nicht erlaubt, da BKM120 möglicherweise die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva verringert.
25. Der Patient hat eine bekannte Diagnose einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
26. Der Patient hat innerhalb von 5 Jahren eine andere Malignität in der Vorgeschichte, mit Ausnahme eines geheilten Basalzellkarzinoms der Haut oder eines exzidierten Karzinoms in situ des Gebärmutterhalses
27. Der Patient ist nicht in der Lage oder nicht bereit, sich an das Studienprotokoll zu halten oder vollständig mit dem Prüfarzt zu kooperieren
28. Der Patient verwendet gleichzeitig andere zugelassene oder in der Erprobung befindliche antineoplastische Mittel.
29. Patient, der enzyminduzierende Antiepileptika einnimmt oder benötigt.
30. Der Patient hat eine akute Virushepatitis oder eine Vorgeschichte einer chronischen oder aktiven HBV- oder HCV-Infektion