Mantello STAR+BKM120 MBC Con Cervello Met

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni
2. Femmina
3. Diagnosi istologicamente e/o citologicamente confermata di carcinoma mammario metastatico inoperabile
4. Carcinoma mammario ER+/HER2- O HER2+ O triplo negativo, valutato come ER-, PgR- e HER2-negativo dai test di laboratorio locali; Lo stato HER2 negativo (basato sulla biopsia analizzata più di recente) è definito come stato IHC di 0, 1+ o 2+ (se IHC 2+, è richiesto un test FISH negativo, cioè rapporto HER2 FISH < 2,0); Lo stato ER-negativo e PR-negativo è definito come ER e PgR <10% nuclei positivi da IHC. Lo stato HER2-positivo è definito come colorazione 3+ in ≥10% delle cellule mediante immunoistochimica o un rapporto HER2/CEP17 ≥2 o una media di ≥6 copie del gene HER2 per cellula mediante ibridazione in situ (ISH)

5. Almeno una lesione del sistema nervoso centrale di almeno 5 mm di dimensione in almeno una dimensione nel contesto di una precedente WBRT

   • È richiesta una precedente WBRT e potrebbe essere stata somministrata in qualsiasi momento nella storia del trattamento del paziente. I pazienti nell'analisi primaria non avranno evidenza di progressione della malattia dopo WBRT. Tuttavia, i pazienti le cui metastasi cerebrali sono progredite dopo WBRT sono ammissibili. I pazienti devono aver completato il WBRT almeno 3 settimane prima dell'ingresso nello studio.
   • È consentita una precedente SRS, ma non è consentito il precedente trattamento della lesione del SNC bersaglio di 5 mm con SRS
6. Performance status ECOG ≤ 2
7. Adeguata funzionalità del midollo osseo come mostrato da: ANC ≥ 1,5 x 109/L, piastrine ≥ 100 x 109/L, Hb >9 g/dL
8. Calcio totale (corretto per l'albumina sierica) entro limiti normali (non è consentito l'uso di bifosfonati per il controllo dell'ipercalcemia maligna)
9. Magnesio ≥ il limite inferiore della norma
10. Potassio nei limiti normali per l'istituzione
11. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) entro il range normale (o ≤ 3,0 x limite superiore della norma (ULN) se sono presenti metastasi epatiche)
12. Bilirubina sierica entro il range di normalità (o ≤ 1,5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche; o bilirubina totale ≤ 3,0 x ULN con bilirubina diretta entro il range di normalità in pazienti con sindrome di Gilbert nota)
13. Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance nelle 24 ore ≥ 50 ml/min
14. Amilasi sierica ≤ ULN
15. Lipasi sierica ≤ ULN
16. Glicemia plasmatica a digiuno ≤ 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
17. Test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento in studio in donne potenzialmente fertili
18. EUR ≤ 2
19. Aspettativa di vita > 12 settimane
20. Campioni di tessuto disponibili (blocchi e/o vetrini) se non discussi in anticipo con il ricercatore principale dello studio
21. Il paziente è in grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale
22. Modulo di consenso informato del paziente più recente firmato
23. Modulo di autorizzazione del paziente firmato

Criteri di esclusione:

1. Il paziente ha ricevuto un precedente trattamento con un inibitore P13K.
2. Paziente con nota ipersensibilità a BKM120, capecitabina o ai loro eccipienti.
3. Il paziente ha evidenza di ernia imminente all'imaging cerebrale di base.
4. Il paziente ha evidenza di malattia leptomeningea diffusa alla risonanza magnetica cerebrale o da CSF precedentemente documentato.
5. Paziente con fegato acuto o cronico, malattia renale o pancreatite (sono consentite metastasi epatiche)

6. I pazienti hanno un disturbo dell'umore come giudicato dallo sperimentatore o da uno psichiatra, o come risultato del questionario di valutazione dell'umore del paziente (PHQ-9 e/o GAD-7):

   • Anamnesi clinicamente documentata o episodio depressivo maggiore attivo, disturbo bipolare (I o II), disturbo ossessivo-compulsivo, schizofrenia, anamnesi di tentativo o ideazione suicidaria o ideazione omicida (rischio immediato di nuocere ad altri) o pazienti con grave i disturbi di personalità (definiti secondo il DSM-IV) non sono ammissibili. Nota: per i pazienti con trattamenti psicotropi in corso al basale, la dose e il programma non devono essere modificati nelle 6 settimane precedenti l'inizio del farmaco in studio.
   • ≥ Ansia di grado 3 CTCAE
   • Soddisfa il punteggio limite di ≥ 12 nel PHQ-9 o un limite di ≥ 15 nella scala dell'umore GAD-7, rispettivamente, o seleziona una risposta positiva di "1, 2 o 3" alla domanda numero 9 per quanto riguarda il potenziale di pensieri suicidari nel PHQ-9 (indipendentemente dal punteggio totale del PHQ-9)
7. I pazienti hanno diarrea di grado ≥ CTCAE 2
8. Pazienti con ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa sistolica 170 o superiore o pressione arteriosa diastolica superiore a 100.

9. Il paziente ha una malattia cardiaca attiva che include uno dei seguenti:

   • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% come determinato dalla scansione MUGA (Multiple Gated Acquisition) o dall'ecocardiogramma (ECHO)
   • QTc > 480 msec all'ECG di screening (utilizzando la formula QTcF)
   • Angina pectoris che richiede l'uso di farmaci anti-anginosi
   • Aritmie ventricolari ad eccezione delle contrazioni ventricolari premature benigne
   • Aritmie sopraventricolari e nodali che richiedono un pacemaker o non controllate con farmaci
   • Anomalie di conduzione che richiedono un pacemaker
   • Malattia valvolare con compromissione documentale della funzione cardiaca
   • Pericardite sintomatica

10. Il paziente ha una storia di disfunzione cardiaca inclusa una delle seguenti:

    • Infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi, documentato da enzimi cardiaci elevati persistenti o anomalie persistenti della parete regionale alla valutazione della funzione LVEF
    • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association)
    • Cardiomiopatia documentata
11. Il paziente ha un diabete mellito scarsamente controllato o un diabete mellito indotto da steroidi

12. Il paziente presenta altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o non controllate (ad es. infezione attiva o incontrollata) che potrebbero causare rischi inaccettabili per la sicurezza o compromettere la conformità al protocollo

    • Significativo deterioramento sintomatico della funzione polmonare. Se clinicamente indicato, devono essere presi in considerazione i test di funzionalità polmonare comprese le misure dei volumi polmonari previsti, DLco, saturazione di O2 a riposo in aria ambiente per escludere polmonite o infiltrati polmonari.
13. Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di BKM120 (ad es. Malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue). I pazienti con diarrea irrisolta saranno esclusi come precedentemente indicato
14. Il paziente è stato trattato con qualsiasi fattore di crescita stimolante le colonie ematopoietiche (ad es. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio. La terapia con eritropoietina o darbepoetina, se iniziata almeno 2 settimane prima dell'arruolamento, può essere continuata
15. Il paziente sta attualmente ricevendo un trattamento con farmaci con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta e il trattamento non può essere interrotto o passato a un altro farmaco prima di iniziare il farmaco in studio.

16. Pazienti sottoposti a trattamento cronico con steroidi o altri agenti immunosoppressori. I pazienti devono aver interrotto tutti i corticosteroidi (ad eccezione delle dosi fisiologiche di idrocortisone come terapia sostitutiva) per almeno 2 settimane prima dell'ingresso nello studio.

    • Nota: dosi singole o applicazioni topiche (ad es. eruzione cutanea), spray per via inalatoria (ad es. malattie ostruttive delle vie aeree), colliri o iniezioni locali (ad es. intra-articolare) sono consentiti.
17. Il paziente ha assunto farmaci a base di erbe e alcuni frutti nei 7 giorni precedenti l'inizio del farmaco oggetto dello studio. I farmaci a base di erbe includono, ma non sono limitati a erba di San Giovanni, Kava, efedra (ma huang), gingko biloba, deidroepiandrosterone (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng. I frutti includono gli inibitori del CYP3A, arance di Siviglia, pompelmi, pummelos o agrumi esotici. Il normale succo d'arancia è consentito.
18. Il paziente è attualmente trattato con farmaci noti per essere inibitori o induttori moderati e forti dell'isoenzima CYP3A e il trattamento non può essere interrotto o trasferito a un farmaco diverso prima di iniziare il farmaco in studio. Fare riferimento alla Tabella 4-8 per un elenco di inibitori e induttori proibiti del CYP3A (si noti che è consentito il co-trattamento con inibitori deboli del CYP3A).
19. Il paziente ha ricevuto chemioterapia o terapia antitumorale mirata ≤ 3 settimane (6 settimane per nitrosourea, anticorpi o mitomicina-C) prima di iniziare il farmaco in studio e ha effetti collaterali correlati deve recuperare a un grado 1 o inferiore prima di iniziare lo studio
20. Pazienti che hanno ricevuto terapie a piccole molecole continue o intermittenti (esclusi gli anticorpi monoclonali) con ≤ 5 emivite efficaci prima di iniziare il farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
21. Pazienti sottoposti a radioterapia ad ampio campo ≤ 4 settimane o radiazioni a campo limitato per palliazione ≤ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
22. Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore ≤ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia.
23. Il paziente sta attualmente assumendo dosi terapeutiche di warfarin sodico o qualsiasi altro anticoagulante derivato dalla cumadina.

24. La paziente è incinta o sta allattando o è potenzialmente riproduttiva e non utilizza un metodo efficace di controllo delle nascite.

    • Nota: i contraccettivi a doppia barriera devono essere utilizzati durante la prova da entrambi i sessi. I contraccettivi orali, impiantabili o iniettabili possono essere influenzati dalle interazioni del citocromo P450 e pertanto non sono considerati efficaci per questo studio. Le donne in età fertile, definite come donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a isterectomia o che non sono state naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (ovvero, che hanno avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi), devono avere un test di gravidanza su siero negativo ≤ 72 ore prima dell'inizio del trattamento.
    • Nota: le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o sei mesi di amenorrea spontanea con livelli sierici di FSH > 40 mIU/mL [solo per US: ed estradiolo < 20 pg/mL] o sono stati sottoposti almeno a ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia) sei settimane fa. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile.

    • Nota: le donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di iniziare una gravidanza, devono usare una contraccezione altamente efficace durante il trattamento per 4 settimane (5 T1/2) dopo l'interruzione del trattamento. La contraccezione altamente efficace è definita come:

      io. Astinenza vera: quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

    ii. Sterilizzazione: hanno subito ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane fa. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up.

    iii. Sterilizzazione del partner maschile (con apposita documentazione post-vasectomia dell'assenza di spermatozoi nell'eiaculato). Per i soggetti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente.

    iv. Uso di una combinazione di due qualsiasi dei seguenti elementi (a+b):

    1. Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS)

    2. Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o tappo occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida

       • La contraccezione orale, i metodi ormonali iniettati o impiantati non sono consentiti poiché BKM120 riduce potenzialmente l'efficacia dei contraccettivi ormonali.
25. Il paziente ha una diagnosi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
26. Il paziente ha una storia di un altro tumore maligno entro 5 anni, ad eccezione del carcinoma a cellule basali della pelle curato o del carcinoma asportato in situ della cervice
27. - Il paziente non è in grado o non vuole rispettare il protocollo dello studio o collaborare pienamente con lo sperimentatore
28. - Il paziente sta utilizzando contemporaneamente altri agenti antineoplastici approvati o sperimentali.
29. Paziente che assume o necessita di farmaci antiepilettici induttori enzimatici.
30. Il paziente ha un'epatite virale acuta o una storia di infezione da HBV o HCV cronica o attiva