STAR Cape+BKM120 MBC Med Brain Met

Inklusionskriterier:

1. Ålder ≥ 18 år
2. Kvinna
3. Histologiskt och/eller cytologiskt bekräftad diagnos av inoperabel metastaserande bröstcancer
4. ER+/HER2- ELLER HER2+ ELLER trippelnegativ bröstcancer, bedömd som ER-, PgR- och HER2-negativ genom lokala laboratorietester; HER2-negativ status (baserat på senast analyserad biopsi) definieras som IHC-status på 0, 1+ eller 2+ (om IHC 2+ krävs ett negativt FISH-test, dvs. HER2 FISH-kvot < 2,0); ER-negativ och PR-negativ status definieras som ER och PgR <10 % kärnpositiva av IHC. HER2-positiv status definieras som 3+-färgning i ≥10 % av cellerna genom immunhistokemi eller ett HER2/CEP17-förhållande ≥2 eller i genomsnitt ≥6 HER2-genkopior per cell genom in situ hybridisering (ISH)

5. Minst en CNS-skada som är minst 5 mm stor i minst en dimension i inställningen av tidigare WBRT

   • Tidigare WBRT krävs och kan ha administrerats när som helst i patientens behandlingshistoria. Patienter i den primära analysen kommer inte att ha tecken på progression av sjukdom efter WBRT. Patienter vars hjärnmetastaser har utvecklats efter WBRT är dock berättigade. Patienterna måste ha genomfört WBRT minst 3 veckor innan studiestart.
   • Tidigare SRS är tillåtet, men tidigare behandling av 5 mm mål-CNS-lesionen med SRS är inte tillåten
6. ECOG-prestandastatus ≤ 2
7. Tillräcklig benmärgsfunktion som visas av: ANC ≥ 1,5 x 109/L, Trombocyter ≥ 100 x 109/L, Hb >9 g/dL
8. Totalt kalcium (korrigerat för serumalbumin) inom normala gränser (användning av bifosfonater för kontroll av malign hyperkalcemi är inte tillåten)
9. Magnesium ≥ den nedre normalgränsen
10. Kalium inom normala gränser för institutionen
11. Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) inom normalområdet (eller ≤ 3,0 x övre normalgränsen (ULN) om levermetastaser finns)
12. Serumbilirubin inom normalt intervall (eller ≤ 1,5 x ULN om levermetastaser är närvarande; eller totalt bilirubin ≤ 3,0 x ULN med direkt bilirubin inom normalområdet hos patienter med känt Gilbert-syndrom)
13. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller 24-timmars clearance ≥ 50 ml/min
14. Serumamylas ≤ ULN
15. Serumlipas ≤ ULN
16. Fastande plasmaglukos ≤ 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
17. Negativt serumgraviditetstest inom 72 timmar innan studiebehandling påbörjas på kvinnor i fertil ålder
18. INR ≤ 2
19. Förväntad livslängd > 12 veckor
20. Tillgängliga vävnadsprover (block och/eller objektglas) om de inte diskuterats i förväg med studiens huvudutredare
21. Patienten kan svälja och behålla oral medicin
22. Undertecknat senaste formulär för patientinformerat samtycke
23. Undertecknat formulär för patienttillstånd

Exklusions kriterier:

1. Patienten fick tidigare behandling med en P13K-hämmare.
2. Patient med känd överkänslighet mot BKM120, capecitabin eller deras hjälpämnen.
3. Patienten har bevis på förestående bråck vid baslinjeavbildning av hjärnan.
4. Patienten har tecken på diffus leptomeningeal sjukdom på hjärn-MRT eller av tidigare dokumenterad CSF.
5. Patienten har akut eller kronisk lever, njursjukdom eller pankreatit (levermetastaser är tillåtna)

6. Patienter har en humörstörning som bedömts av utredaren eller en psykiater, eller som ett resultat av patientens humörbedömningsfrågeformulär (PHQ-9 och/eller GAD-7):

   • Medicinskt dokumenterad historia av eller aktiv egentlig depression, bipolär sjukdom (I eller II), tvångssyndrom, schizofreni, en historia av självmordsförsök eller självmordstankar, eller mordtankar (omedelbar risk att skada andra) eller patienter med aktiv svår personlighetsstörningar (definierade enligt DSM-IV) är inte berättigade. Obs: för patienter med psykotropa behandlingar som pågår vid baslinjen, bör dosen och schemat inte ändras inom de senaste 6 veckorna före start av studieläkemedlet.
   • ≥ CTCAE grad 3 ångest
   • Uppfyller cut-off-poängen på ≥ 12 i PHQ-9 respektive en cut-off på ≥ 15 i GAD-7 humörskalan, eller väljer ett positivt svar på "1, 2 eller 3" på fråga nummer 9 angående potential för självmordstankar i PHQ-9 (oberoende av totalpoängen för PHQ-9)
7. Patienterna har diarré ≥ CTCAE grad 2
8. Patienter med okontrollerad hypertoni definieras som systoliskt blodtryck 170 eller högre eller diastoliskt blodtryck över 100.

9. Patienten har aktiv hjärtsjukdom inklusive något av följande:

   • Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestämt med Multiple Gated Acquisition (MUGA) scan eller ekokardiogram (ECHO)
   • QTc > 480 msek på screening-EKG (med QTcF-formeln)
   • Angina pectoris som kräver användning av anti-anginal medicin
   • Ventrikulära arytmier förutom benigna prematura kammarkontraktioner
   • Supraventrikulära och nodala arytmier som kräver pacemaker eller inte kontrolleras med medicin
   • Överledningsstörning som kräver pacemaker
   • Valvulär sjukdom med dokumentkompromettering av hjärtfunktionen
   • Symtomatisk perikardit

10. Patienten har en historia av hjärtdysfunktion inklusive något av följande:

    • Hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna, dokumenterad av ihållande förhöjda hjärtenzymer eller ihållande regionala väggavvikelser vid bedömning av LVEF-funktion
    • Historik av dokumenterad kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering III-IV)
    • Dokumenterad kardiomyopati
11. Patienten har dåligt kontrollerad diabetes mellitus eller steroidinducerad diabetes mellitus

12. Patienten har andra samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade samtidiga medicinska tillstånd (t.ex. aktiv eller okontrollerad infektion) som kan orsaka oacceptabla säkerhetsrisker eller äventyra efterlevnaden av protokollet

    • Signifikant symtomatisk försämring av lungfunktionen. Om det är kliniskt indicerat bör lungfunktionstester inklusive mätningar av förutsagda lungvolymer, DLco, O2-mättnad i vila på rumsluft övervägas för att utesluta pneumonit eller lunginfiltrat.
13. Nedsättning av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av BKM120 (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion). Patienter med olöst diarré kommer att exkluderas som tidigare indikerat
14. Patienten behandlades med alla hematopoetiska kolonistimulerande tillväxtfaktorer (t.ex. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 veckor före start av studieläkemedlet. Behandling med erytropoietin eller darbepoetin, om den påbörjas minst 2 veckor före inskrivningen, kan fortsätta
15. Patienten får för närvarande behandling med medicin med en känd risk för att förlänga QT-intervallet eller inducera Torsades de Pointes och behandlingen kan varken avbrytas eller bytas till en annan medicin innan studieläkemedlet påbörjas.

16. Patienter som får kronisk behandling med steroider eller annat immunsuppressivt medel. Patienter måste ha varit av med alla kortikosteroider (förutom fysiologiska doser av hydrokortison som ersättningsterapi) i minst 2 veckor innan studiestart.

    • Obs: Enstaka doser eller topiska appliceringar (t.ex. utslag), inhalerade sprayer (t.ex. obstruktiva luftvägssjukdomar), ögondroppar eller lokala injektioner (t.ex. intraartikulära) är tillåtna.
17. Patienten har tagit växtbaserade läkemedel och vissa frukter inom 7 dagar innan studieläkemedlet påbörjades. Örtmediciner inkluderar, men är inte begränsade till johannesört, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, sågpalmetto och ginseng. Frukter inkluderar CYP3A-hämmarna Sevilla apelsiner, grapefrukt, pummelos eller exotiska citrusfrukter. Vanlig apelsinjuice är tillåten.
18. Patienten behandlas för närvarande med läkemedel som är kända för att vara måttliga och starka hämmare eller inducerare av isoenzym CYP3A, och behandlingen kan inte avbrytas eller bytas till ett annat läkemedel innan studieläkemedlet påbörjas. Se Tabell 4-8 för en lista över förbjudna hämmare och inducerare av CYP3A (Observera att samtidig behandling med svaga hämmare av CYP3A är tillåten).
19. Patienten fick kemoterapi eller riktad anticancerbehandling ≤ 3 veckor (6 veckor för nitrosourea, antikroppar eller mitomycin-C) innan studieläkemedlet påbörjades, och har relaterade biverkningar måste återhämta sig till en grad 1 eller mindre innan studien påbörjas
20. Patienten fick kontinuerlig eller intermittent behandling med små molekyler (exklusive monoklonala antikroppar) med ≤ 5 effektiva halveringstider innan studieläkemedlet påbörjades eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av sådan behandling
21. Patienten fick bredfältsstrålning ≤ 4 veckor eller begränsad fältstrålning för palliation ≤ 2 veckor innan studieläkemedlet påbörjades eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av sådan terapi
22. Patienten genomgick en större operation ≤ 2 veckor innan studieläkemedlet påbörjades eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av sådan behandling.
23. Patienten tar för närvarande terapeutiska doser av warfarinnatrium eller något annat antikoagulant av kumadinderivat.

24. Patienten är gravid eller ammar eller har reproduktionspotential och använder inte en effektiv preventivmetod.

    • Obs: P-piller med dubbla barriärer måste användas under prövningen av båda könen. Orala, implanterbara eller injicerbara preventivmedel kan påverkas av cytokrom P450-interaktioner och anses därför inte vara effektiva för denna studie. Kvinnor i fertil ålder, definierade som sexuellt mogna kvinnor som inte har genomgått en hysterektomi eller som inte har varit naturligt postmenopausala under minst 12 månader i följd (dvs. som har haft mens någon gång under de föregående 12 månaderna i följd), måste ha ett negativt serumgraviditetstest ≤ 72 timmar innan behandlingen påbörjas.
    • Obs: Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller sex månaders spontan amenorré med serum-FSH-nivåer > 40 mIU/ml [endast för USA: och östradiol < 20 pg/mL] eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) åtminstone för sex veckor sedan. När det gäller enbart ooforektomi, anses hon inte vara i fertil ålder endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån.

    • Obs: Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som är fysiologiskt kapabla att bli gravida, måste använda högeffektiva preventivmedel under behandlingen i 4 veckor (5 T1/2) efter avslutad behandling. Det mycket effektiva preventivmedlet definieras som antingen:

      i. Sann abstinens: När detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.

    ii. Sterilisering: har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller tubal ligering för minst sex veckor sedan. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån.

    iii. Sterilisering av manlig partner (med lämplig dokumentation efter vasektomi om frånvaron av spermier i ejakulatet). För kvinnliga försökspersoner i studien bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för den patienten.

    iv. Användning av en kombination av två av följande (a+b):

    1. Placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterin system (IUS)

    2. Barriärmetoder för preventivmedel: Kondom eller Occlusive cap (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium

       • Orala preventivmedel, injicerade eller implanterade hormonella metoder är inte tillåtna eftersom BKM120 potentiellt minskar effektiviteten av hormonella preventivmedel.
25. Patienten har känd diagnos av infektion med humant immunbristvirus (HIV).
26. Patienten har tidigare haft en annan malignitet inom 5 år, förutom botat basalcellscancer i huden eller utskuret karcinom in situ i livmoderhalsen
27. Patienten är oförmögen eller ovillig att följa studieprotokollet eller samarbeta fullt ut med utredaren
28. Patienten använder samtidigt andra godkända eller undersökta antineoplastiska medel.
29. Patient som tar eller behöver enzyminducerande antiepileptika.
30. Patienten har en akut viral hepatit eller en historia av kronisk eller aktiv HBV- eller HCV-infektion