Capa STAR+BKM120 MBC con Brain Met

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años
2. Femenino
3. Diagnóstico histológico y/o citológico confirmado de cáncer de mama metastásico inoperable
4. ER+/HER2- O HER2+ O cáncer de mama triple negativo, evaluado como ER-, PgR- y HER2-negativo mediante pruebas de laboratorio locales; El estado HER2 negativo (basado en la biopsia analizada más recientemente) se define como estado IHC de 0, 1+ o 2+ (si IHC 2+, se requiere una prueba FISH negativa, es decir, relación HER2 FISH < 2,0); El estado de ER negativo y PR negativo se define como ER y PgR <10 % de núcleos positivos por IHC. El estado positivo para HER2 se define como una tinción 3+ en ≥10 % de las células mediante inmunohistoquímica o una relación HER2/CEP17 ≥2 o un promedio de ≥6 copias del gen HER2 por célula mediante hibridación in situ (ISH)

5. Al menos una lesión del SNC de al menos 5 mm de tamaño en al menos una dimensión en el marco de una WBRT previa

   • Se requiere WBRT previa y se puede haber administrado en cualquier momento en el historial de tratamiento del paciente. Los pacientes en el análisis primario no tendrán evidencia de progresión de la enfermedad después de la WBRT. Sin embargo, los pacientes cuyas metástasis cerebrales han progresado después de la WBRT son elegibles. Los pacientes deben haber completado la WBRT al menos 3 semanas antes del ingreso al estudio.
   • Se permite la SRS previa, pero no se permite el tratamiento previo de la lesión objetivo del SNC de 5 mm con SRS
6. Estado funcional ECOG ≤ 2
7. Función adecuada de la médula ósea como se muestra por: ANC ≥ 1,5 x 109/L, Plaquetas ≥ 100 x 109/L, Hb >9 g/dL
8. Calcio total (corregido por albúmina sérica) dentro de los límites normales (no se permite el uso de bifosfonatos para el control de la hipercalcemia maligna)
9. Magnesio ≥ el límite inferior de lo normal
10. Potasio dentro de los límites normales para la institución
11. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) dentro del rango normal (o ≤ 3,0 x límite superior normal (ULN) si hay metástasis hepáticas)
12. Bilirrubina sérica dentro del rango normal (o ≤ 1,5 x ULN si hay metástasis hepáticas; o bilirrubina total ≤ 3,0 x ULN con bilirrubina directa dentro del rango normal en pacientes con síndrome de Gilbert conocido)
13. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de 24 horas ≥ 50 ml/min
14. Amilasa sérica ≤ LSN
15. Lipasa sérica ≤ LSN
16. Glucosa plasmática en ayunas ≤ 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
17. Prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas antes de comenzar el tratamiento del estudio en mujeres en edad fértil
18. RIN ≤ 2
19. Esperanza de vida > 12 semanas
20. Muestras de tejido disponibles (bloques y/o portaobjetos), a menos que se discuta previamente con el investigador principal del estudio
21. El paciente es capaz de tragar y retener la medicación oral.
22. Formulario de consentimiento informado del paciente más reciente firmado
23. Formulario de autorización del paciente firmado

Criterio de exclusión:

1. El paciente recibió tratamiento previo con un inhibidor de P13K.
2. Paciente con hipersensibilidad conocida a BKM120, capecitabina o sus excipientes.
3. El paciente tiene evidencia de una hernia inminente en las imágenes cerebrales de referencia.
4. El paciente tiene evidencia de enfermedad leptomeníngea difusa en la resonancia magnética del cerebro o en el LCR previamente documentado.
5. El paciente tiene enfermedad hepática, renal o pancreatitis aguda o crónica (se permiten metástasis hepáticas)

6. Los pacientes tienen un trastorno del estado de ánimo según lo juzgado por el investigador o un psiquiatra, o como resultado del cuestionario de evaluación del estado de ánimo del paciente (PHQ-9 y/o GAD-7):

   • Antecedentes médicamente documentados o episodio depresivo mayor activo, trastorno bipolar (I o II), trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia, antecedentes de intento o ideación suicida, o ideación homicida (riesgo inmediato de hacer daño a otros) o pacientes con los trastornos de la personalidad (definidos según el DSM-IV) no son elegibles. Nota: para pacientes con tratamientos psicotrópicos en curso al inicio del estudio, la dosis y el programa no deben modificarse dentro de las 6 semanas previas al inicio del fármaco del estudio.
   • Ansiedad ≥ CTCAE grado 3
   • Cumple con el puntaje de corte de ≥ 12 en el PHQ-9 o un corte de ≥ 15 en la escala de estado de ánimo GAD-7, respectivamente, o selecciona una respuesta positiva de "1, 2 o 3" a la pregunta número 9 con respecto al potencial de pensamientos suicidas en el PHQ-9 (independientemente de la puntuación total del PHQ-9)
7. Los pacientes tienen diarrea ≥ CTCAE grado 2
8. Pacientes con hipertensión no controlada definida como presión arterial sistólica de 170 o más o presión arterial diastólica superior a 100.

9. El paciente tiene una enfermedad cardíaca activa que incluye cualquiera de los siguientes:

   • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % según lo determinado por escaneo de adquisición múltiple sincronizada (MUGA) o ecocardiograma (ECHO)
   • QTc > 480 mseg en el ECG de detección (utilizando la fórmula QTcF)
   • Angina de pecho que requiere el uso de medicamentos antianginosos
   • Arritmias ventriculares excepto contracciones ventriculares prematuras benignas
   • Arritmias supraventriculares y nodales que requieren marcapasos o no se controlan con medicación
   • Anomalía de la conducción que requiere un marcapasos
   • Enfermedad valvular con compromiso documentado de la función cardiaca
   • Pericarditis sintomática

10. El paciente tiene antecedentes de disfunción cardíaca, incluidos cualquiera de los siguientes:

    • Infarto de miocardio en los últimos 6 meses, documentado por enzimas cardíacas elevadas persistentes o anomalías persistentes de la pared regional en la evaluación de la función de la FEVI
    • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association)
    • Miocardiopatía documentada
11. El paciente tiene diabetes mellitus mal controlada o diabetes mellitus inducida por esteroides

12. El paciente tiene otras condiciones médicas concomitantes graves y/o no controladas (por ejemplo, infección activa o no controlada) que podrían causar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo.

    • Deterioro sintomático significativo de la función pulmonar. Si está clínicamente indicado, se deben considerar pruebas de función pulmonar que incluyan medidas de volúmenes pulmonares previstos, DLco, saturación de O2 en reposo con aire ambiente para excluir neumonitis o infiltrados pulmonares.
13. Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de BKM120 (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados). Los pacientes con diarrea no resuelta serán excluidos como se indicó anteriormente.
14. El paciente fue tratado con cualquier factor de crecimiento estimulante de colonias hematopoyéticas (p. ej., G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio. La terapia con eritropoyetina o darbepoetina, si se inició al menos 2 semanas antes de la inscripción, puede continuarse
15. El paciente actualmente está recibiendo tratamiento con medicamentos con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes y el tratamiento no se puede interrumpir ni cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar con el fármaco del estudio.

16. Pacientes que reciben tratamiento crónico con esteroides u otro agente inmunosupresor. Los pacientes deben haber estado sin corticosteroides (excepto las dosis fisiológicas de hidrocortisona como terapia de reemplazo) durante al menos 2 semanas antes del ingreso al estudio.

    • Nota: Dosis únicas o aplicaciones tópicas (p. sarpullido), aerosoles inhalados (p. enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), gotas para los ojos o inyecciones locales (p. intraarticular) están permitidas.
17. El paciente ha tomado medicamentos a base de hierbas y ciertas frutas dentro de los 7 días anteriores al inicio del fármaco del estudio. Los medicamentos a base de hierbas incluyen, entre otros, hierba de San Juan, kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, palma enana americana y ginseng. Las frutas incluyen los inhibidores de CYP3A, naranjas de Sevilla, toronjas, pomelos o frutas cítricas exóticas. Se permite el jugo de naranja normal.
18. Actualmente, el paciente recibe tratamiento con medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores moderados y potentes de la isoenzima CYP3A, y el tratamiento no se puede interrumpir ni cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar con el fármaco del estudio. Consulte la Tabla 4-8 para obtener una lista de inhibidores e inductores prohibidos de CYP3A (tenga en cuenta que se permite el tratamiento conjunto con inhibidores débiles de CYP3A).
19. El paciente recibió quimioterapia o terapia contra el cáncer dirigida ≤ 3 semanas (6 semanas para nitrosourea, anticuerpos o mitomicina-C) antes de comenzar el fármaco del estudio y tiene efectos secundarios relacionados que deben recuperarse a un grado 1 o menos antes de comenzar el ensayo.
20. El paciente recibió cualquier tratamiento de molécula pequeña continuo o intermitente (excluidos los anticuerpos monoclonales) con ≤ 5 vidas medias efectivas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se ha recuperado de los efectos secundarios de dicho tratamiento.
21. El paciente recibió radioterapia de campo amplio ≤ 4 semanas o radiación de campo limitado para paliación ≤ 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se recuperó de los efectos secundarios de dicha terapia
22. El paciente se sometió a una cirugía mayor ≤ 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se ha recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia.
23. El paciente está tomando actualmente dosis terapéuticas de warfarina sódica o cualquier otro anticoagulante derivado de cumadina.

24. La paciente está embarazada o amamantando o tiene potencial reproductivo y no emplea un método eficaz de control de la natalidad.

    • Nota: Los anticonceptivos de doble barrera deben ser utilizados durante el ensayo por ambos sexos. Los anticonceptivos orales, implantables o inyectables pueden verse afectados por las interacciones del citocromo P450 y, por lo tanto, no se consideran efectivos para este estudio. Las mujeres en edad fértil, definidas como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía o que no han sido posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, que han tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores), deben tener una prueba de embarazo en suero negativa ≤ 72 horas antes de iniciar el tratamiento.
    • Nota: Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o seis meses de amenorrea espontánea con niveles séricos de FSH > 40 mIU/mL [solo para ecografía: y estradiol < 20 pg/mL] o han tenido ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) al menos hace seis semanas En el caso de la ooforectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.

    • Nota: Las mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento durante 4 semanas (5 T1/2) después de suspender el tratamiento. La anticoncepción altamente eficaz se define como:

      i. Abstinencia verdadera: Cuando ésta se ajusta al estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

    ii. Esterilización: haber tenido ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas hace al menos seis semanas. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.

    iii. Esterilización de la pareja masculina (con la correspondiente documentación posvasectomía de la ausencia de espermatozoides en el eyaculado). Para las mujeres participantes en el estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese paciente.

    IV. Uso de una combinación de cualquiera de los dos de los siguientes (a+b):

    1. Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS)

    2. Métodos anticonceptivos de barrera: Condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida

       • La anticoncepción oral, los métodos hormonales inyectados o implantados no están permitidos ya que BKM120 reduce potencialmente la eficacia de los anticonceptivos hormonales.
25. El paciente tiene un diagnóstico conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
26. El paciente tiene antecedentes de otra neoplasia maligna dentro de los 5 años, excepto carcinoma de células basales curado de la piel o carcinoma in situ extirpado del cuello uterino.
27. El paciente no puede o no quiere cumplir con el protocolo del estudio o cooperar plenamente con el investigador.
28. El paciente está usando simultáneamente otro agente antineoplásico aprobado o en investigación.
29. Paciente que toma o necesita medicación antiepiléptica inductora de enzimas.
30. El paciente tiene una hepatitis viral aguda o antecedentes de infección crónica o activa por VHB o VHC