STAR Cape+BKM120 MBC Med Brain Met

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥ 18 år
2. Kvinde
3. Histologisk og/eller cytologisk bekræftet diagnose af inoperabel metastatisk brystkræft
4. ER+/HER2- ELLER HER2+ ELLER triple-negativ brystkræft, vurderet som ER-, PgR- og HER2-negativ ved lokal laboratorietestning; HER2 negativ status (baseret på senest analyseret biopsi) er defineret som IHC-status på 0, 1+ eller 2+ (hvis IHC 2+ er en negativ FISH-test påkrævet, dvs. HER2 FISH ratio < 2,0); ER-negativ og PR-negativ status er defineret som ER og PgR <10 % kerner positive af IHC. HER2-positiv status er defineret som 3+-farvning i ≥10 % af cellerne ved immunhistokemi eller et HER2/CEP17-forhold ≥2 eller et gennemsnit på ≥6 HER2-genkopier pr. celle ved in situ hybridisering (ISH)

5. Mindst én CNS-læsion, der er mindst 5 mm i størrelse i mindst én dimension i indstillingen af ​​tidligere WBRT

   • Forudgående WBRT er påkrævet og kan være blevet administreret på ethvert tidspunkt i patientens behandlingshistorie. Patienter i den primære analyse vil ikke have tegn på progression af sygdom efter WBRT. Imidlertid er patienter, hvis hjernemetastaser har udviklet sig efter WBRT, kvalificerede. Patienter skal have gennemført WBRT mindst 3 uger før studiestart.
   • Tidligere SRS er tilladt, men tidligere behandling af 5 mm mål-CNS-læsionen med SRS er ikke tilladt
6. ECOG ydeevnestatus ≤ 2
7. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion som vist ved: ANC ≥ 1,5 x 109/L, Blodplader ≥ 100 x 109/L, Hb >9 g/dL
8. Total calcium (korrigeret for serumalbumin) inden for normale grænser (brug af bifosfonater til kontrol med malign hypercalcæmi er ikke tilladt)
9. Magnesium ≥ den nedre normalgrænse
10. Kalium inden for institutionens normale grænser
11. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) inden for normalområdet (eller ≤ 3,0 x øvre normalgrænse (ULN), hvis levermetastaser er til stede)
12. Serumbilirubin inden for normalområdet (eller ≤ 1,5 x ULN, hvis levermetastaser er til stede; eller total bilirubin ≤ 3,0 x ULN med direkte bilirubin inden for normalområdet hos patienter med kendt Gilbert-syndrom)
13. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller 24-timers clearance ≥ 50 ml/min.
14. Serumamylase ≤ ULN
15. Serumlipase ≤ ULN
16. Fastende plasmaglukose ≤ 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
17. Negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før start af undersøgelsesbehandling hos kvinder i den fødedygtige alder
18. INR ≤ 2
19. Forventet levetid > 12 uger
20. Tilgængelige vævsprøver (blokke og/eller objektglas), medmindre de er diskuteret på forhånd med undersøgelsens hovedinvestigator
21. Patienten er i stand til at sluge og beholde oral medicin
22. Underskrevet seneste patientinformerede samtykkeerklæring
23. Underskrevet patientautorisationsformular

Ekskluderingskriterier:

1. Patienten modtog tidligere behandling med en P13K-hæmmer.
2. Patient med kendt overfølsomhed over for BKM120, capecitabin eller deres hjælpestoffer.
3. Patienten har tegn på forestående herniation ved baseline-hjernebilleddannelse.
4. Patienten har tegn på diffus leptomeningeal sygdom på hjerne-MR eller ved tidligere dokumenteret CSF.
5. Patienten har akut eller kronisk lever-, nyresygdom eller pancreatitis (levermetastaser er tilladt)

6. Patienter har en stemningslidelse som vurderet af efterforskeren eller en psykiater, eller som et resultat af patientens stemningsvurderingsspørgeskema (PHQ-9 og/eller GAD-7):

   • Medicinsk dokumenteret anamnese med eller aktiv svær depressiv episode, bipolar lidelse (I eller II), obsessiv-kompulsiv lidelse, skizofreni, en historie med selvmordsforsøg eller forestillinger eller drabstanker (umiddelbar risiko for at gøre skade på andre) eller patienter med aktive alvorlige personlighedsforstyrrelser (defineret i henhold til DSM-IV) er ikke kvalificerede. Bemærk: For patienter med psykotrope behandlinger, der pågår ved baseline, bør dosis og skema ikke ændres inden for de foregående 6 uger før start af studielægemidlet.
   • ≥ CTCAE grad 3 angst
   • Opfylder cut-off-score på henholdsvis ≥ 12 i PHQ-9 eller en cut-off på ≥ 15 i GAD-7 humørskalaen, eller vælger et positivt svar på "1, 2 eller 3" på spørgsmål nummer 9 vedrørende potentiale for selvmordstanker i PHQ-9 (uafhængig af den samlede score for PHQ-9)
7. Patienterne har diarré ≥ CTCAE grad 2
8. Patienter med ukontrolleret hypertension defineret som systolisk blodtryk 170 eller højere eller diastolisk blodtryk over 100.

9. Patienten har aktiv hjertesygdom, herunder en eller flere af følgende:

   • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved Multiple Gated Acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO)
   • QTc > 480 msek på screening-EKG (ved hjælp af QTcF-formlen)
   • Angina pectoris, der kræver brug af anti-anginal medicin
   • Ventrikulære arytmier bortset fra benigne præmature ventrikulære kontraktioner
   • Supraventrikulære og nodale arytmier, der kræver en pacemaker eller ikke kontrolleres med medicin
   • Ledningsabnormitet, der kræver en pacemaker
   • Valvulær sygdom med dokumentkompromittering af hjertefunktion
   • Symptomatisk perikarditis

10. Patienten har en historie med hjertedysfunktion, herunder et af følgende:

    • Myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder, dokumenteret ved vedvarende forhøjede hjerteenzymer eller vedvarende regionale vægabnormiteter ved vurdering af LVEF-funktion
    • Anamnese med dokumenteret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV)
    • Dokumenteret kardiomyopati
11. Patienten har dårligt kontrolleret diabetes mellitus eller steroid-induceret diabetes mellitus

12. Patienten har andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede samtidige medicinske tilstande (f.eks. aktiv eller ukontrolleret infektion), som kan forårsage uacceptable sikkerhedsrisici eller kompromittere overholdelse af protokollen

    • Betydelig symptomatisk forringelse af lungefunktionen. Hvis det er klinisk indiceret, bør lungefunktionstests inklusive målinger af forudsagte lungevolumener, DLco, O2-mætning i hvile på rumluft overvejes for at udelukke pneumonitis eller pulmonale infiltrater.
13. Svækkelse af mave-tarm-funktion (GI) eller GI-sygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​BKM120 (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion). Patienter med uafklaret diarré vil blive udelukket som tidligere angivet
14. Patienten blev behandlet med en hvilken som helst hæmatopoietisk kolonistimulerende vækstfaktor (f.eks. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet. Behandling med erythropoietin eller darbepoetin kan fortsættes, hvis den påbegyndes mindst 2 uger før optagelsen
15. Patienten modtager i øjeblikket behandling med medicin med en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducering af Torsades de Pointes, og behandlingen kan hverken afbrydes eller skiftes til en anden medicin før start af studielægemidlet.

16. Patienter, der får kronisk behandling med steroider eller et andet immunsuppressivt middel. Patienter skal have været ude af alle kortikosteroider (undtagen fysiologiske doser af hydrocortison som erstatningsterapi) i mindst 2 uger før studiestart.

    • Bemærk: Enkeltdoser eller topiske applikationer (f.eks. udslæt), inhalerede sprays (f.eks. obstruktive luftvejssygdomme), øjendråber eller lokale injektioner (f.eks. intraartikulær) er tilladt.
17. Patienten har taget naturlægemidler og visse frugter inden for 7 dage før påbegyndelse af studiemedicin. Naturlægemidler omfatter, men er ikke begrænset til perikon, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, savpalmetto og ginseng. Frugter inkluderer CYP3A-hæmmere Sevilla-appelsiner, grapefrugt, pummeloer eller eksotiske citrusfrugter. Almindelig appelsinjuice er tilladt.
18. Patienten behandles i øjeblikket med lægemidler, der vides at være moderate og stærke hæmmere eller inducere af isoenzym CYP3A, og behandlingen kan ikke afbrydes eller skiftes til en anden medicin før start af studielægemidlet. Se venligst tabel 4-8 for en liste over forbudte hæmmere og inducere af CYP3A (Bemærk venligst, at samtidig behandling med svage hæmmere af CYP3A er tilladt).
19. Patienten modtog kemoterapi eller målrettet anticancerbehandling ≤ 3 uger (6 uger for nitrosourea, antistoffer eller mitomycin-C) før påbegyndelse af studielægemidlet, og de har relaterede bivirkninger skal komme sig til en grad 1 eller mindre, før forsøget påbegyndes
20. Patienten modtog enhver kontinuerlig eller intermitterende behandling med små molekyler (eksklusive monoklonale antistoffer) med ≤ 5 effektive halveringstider før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling
21. Patienten modtog bredfeltstrålebehandling ≤ 4 uger eller begrænset feltstråling til palliation ≤ 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan terapi
22. Patienten gennemgik en større operation ≤ 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling.
23. Patienten tager i øjeblikket terapeutiske doser af warfarinnatrium eller ethvert andet coumadin-derivat antikoagulant.

24. Patienten er gravid eller ammer eller har reproduktionspotentiale og anvender ikke en effektiv præventionsmetode.

    • Bemærk: Dobbeltbarriere-præventionsmidler skal bruges gennem forsøget af begge køn. Orale, implanterbare eller injicerbare præventionsmidler kan påvirkes af cytokrom P450-interaktioner og anses derfor ikke for at være effektive i denne undersøgelse. Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som seksuelt modne kvinder, der ikke har gennemgået en hysterektomi, eller som ikke har været naturligt postmenopausale i mindst 12 på hinanden følgende måneder (dvs. som har haft menstruation på et hvilket som helst tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder), skal have en negativ serumgraviditetstest ≤ 72 timer før påbegyndelse af behandlingen.
    • Bemærk: Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller seks måneders spontan amenoré med serum-FSH-niveauer > 40 mIU/mL [kun til amerikansk: og østradiol < 20 pg/mL] eller har haft kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uden hysterektomi) mindst seks uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene anses kvinden for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.

    • Bemærk: Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, skal bruge højeffektiv prævention under behandlingen i 4 uger (5 T1/2) efter behandlingens ophør. Den yderst effektive prævention er defineret som enten:

      jeg. Ægte afholdenhed: Når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.

    ii. Sterilisering: har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering for mindst seks uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.

    iii. Sterilisering af mandlig partner (med passende post-vasektomi dokumentation for fravær af sæd i ejakulatet). For kvindelige forsøgspersoner i undersøgelsen bør den vasektomerede mandlige partner være den eneste partner for denne patient.

    iv. Brug af en kombination af to af følgende (a+b):

    1. Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS)

    2. Barrierepræventionsmetoder: Kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille

       • Oral prævention, injicerede eller implanterede hormonelle metoder er ikke tilladt, da BKM120 potentielt nedsætter effektiviteten af ​​hormonelle præventionsmidler.
25. Patienten har kendt diagnose af human immundefektvirus (HIV) infektion
26. Patienten har tidligere haft en anden malignitet inden for 5 år, undtagen helbredt basalcellekarcinom i huden eller udskåret karcinom in situ af livmoderhalsen
27. Patienten er ude af stand til eller vil ikke overholde undersøgelsesprotokollen eller samarbejde fuldt ud med investigator
28. Patienten bruger samtidig et andet godkendt eller forsøgsmæssigt antineoplastisk middel.
29. Patient, der tager eller har behov for enzym-inducerende anti-epileptisk medicin.
30. Patienten har en akut viral hepatitis eller en historie med kronisk eller aktiv HBV- eller HCV-infektion