Cape STAR+BKM120 MBC avec Brain Met

Critère d'intégration:

1. Âge ≥ 18 ans
2. Femme
3. Diagnostic histologiquement et/ou cytologiquement confirmé de cancer du sein métastatique inopérable
4. Cancer du sein ER+/HER2- OU HER2+ OU triple négatif, évalué comme ER-, PgR- et HER2-négatif par des tests de laboratoire locaux ; Le statut HER2 négatif (basé sur la biopsie la plus récemment analysée) est défini comme un statut IHC de 0, 1+ ou 2+ (si IHC 2+, un test FISH négatif est requis, c'est-à-dire un rapport HER2 FISH < 2,0) ; Le statut ER-négatif et PR-négatif est défini comme ER et PgR <10 % de noyaux positifs par IHC. Le statut HER2-positif est défini comme une coloration 3+ dans ≥10 % des cellules par immunohistochimie ou un rapport HER2/CEP17 ≥2 ou une moyenne de ≥6 copies du gène HER2 par cellule par hybridation in situ (ISH)

5. Au moins une lésion du SNC d'une taille d'au moins 5 mm dans au moins une dimension dans le cadre d'un WBRT antérieur

   • Une RTCE préalable est requise et peut avoir été administrée à tout moment dans l'historique de traitement du patient. Les patients de l'analyse primaire n'auront pas de preuve de progression de la maladie après WBRT. Cependant, les patients dont les métastases cérébrales ont progressé après WBRT sont éligibles. Les patients doivent avoir terminé la WBRT au moins 3 semaines avant l'entrée à l'étude.
   • Le SRS antérieur est autorisé, mais le traitement antérieur de la lésion du SNC cible de 5 mm avec le SRS n'est pas autorisé
6. Statut de performance ECOG ≤ 2
7. Fonction adéquate de la moelle osseuse, comme indiqué par : ANC ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, Hb > 9 g/dL
8. Calcium total (corrigé pour l'albumine sérique) dans les limites normales (l'utilisation de biphosphonates pour le contrôle de l'hypercalcémie maligne n'est pas autorisée)
9. Magnésium ≥ la limite inférieure de la normale
10. Potassium dans les limites normales de l'établissement
11. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) dans la plage normale (ou ≤ 3,0 x la limite supérieure de la normale (LSN) si des métastases hépatiques sont présentes)
12. Bilirubine sérique dans la plage normale (ou ≤ 1,5 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes ; ou bilirubine totale ≤ 3,0 x LSN avec bilirubine directe dans la plage normale chez les patients atteints du syndrome de Gilbert connu)
13. Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance sur 24 heures ≥ 50 mL/min
14. Amylase sérique ≤ LSN
15. Lipase sérique ≤ LSN
16. Glycémie à jeun ≤ 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
17. Test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant le début du traitement à l'étude chez les femmes en âge de procréer
18. RIN ≤ 2
19. Espérance de vie > 12 semaines
20. Échantillons de tissus disponibles (blocs et/ou lames), sauf discussion préalable avec l'investigateur principal de l'étude
21. Le patient est capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux
22. Formulaire de consentement éclairé du patient le plus récent signé
23. Formulaire d'autorisation du patient signé

Critère d'exclusion:

1. Le patient a reçu un traitement préalable avec un inhibiteur de P13K.
2. Patient présentant une hypersensibilité connue au BKM120, à la capécitabine ou à leurs excipients.
3. Le patient a des preuves d'une hernie imminente sur l'imagerie cérébrale de base.
4. Le patient présente des signes de maladie leptoméningée diffuse sur l'IRM cérébrale ou par le LCR précédemment documenté.
5. Le patient a une maladie hépatique, rénale ou une pancréatite aiguë ou chronique (les métastases hépatiques sont autorisées)

6. Les patients ont un trouble de l'humeur tel que jugé par l'investigateur ou un psychiatre, ou à la suite du questionnaire d'évaluation de l'humeur du patient (PHQ-9 et/ou GAD-7) :

   • Antécédents médicalement documentés ou épisode dépressif majeur actif, trouble bipolaire (I ou II), trouble obsessionnel-compulsif, schizophrénie, antécédents de tentative ou d'idéation suicidaire, ou d'idées d'homicide (risque immédiat de nuire à autrui) ou patients atteints de les troubles de la personnalité (définis selon le DSM-IV) ne sont pas éligibles. Remarque : pour les patients sous traitement psychotrope en cours au départ, la dose et le calendrier ne doivent pas être modifiés au cours des 6 semaines précédant le début du médicament à l'étude.
   • ≥ Anxiété de grade CTCAE 3
   • Atteint le score seuil de ≥ 12 dans le PHQ-9 ou un seuil de ≥ 15 dans l'échelle d'humeur GAD-7, respectivement, ou sélectionne une réponse positive de "1, 2 ou 3" à la question numéro 9 concernant le potentiel de pensées suicidaires dans le PHQ-9 (indépendamment du score total du PHQ-9)
7. Le patient a une diarrhée ≥ CTCAE grade 2
8. Patients présentant une hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle systolique de 170 ou plus ou une pression artérielle diastolique supérieure à 100.

9. Le patient a une maladie cardiaque active, y compris l'un des éléments suivants :

   • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, déterminée par un balayage d'acquisition multiple (MUGA) ou un échocardiogramme (ECHO)
   • QTc > 480 msec sur ECG de dépistage (en utilisant la formule QTcF)
   • Angine de poitrine nécessitant l'utilisation de médicaments anti-angineux
   • Arythmies ventriculaires à l'exception des contractions ventriculaires prématurées bénignes
   • Arythmies supraventriculaires et nodales nécessitant un stimulateur cardiaque ou non contrôlées par des médicaments
   • Anomalie de conduction nécessitant un stimulateur cardiaque
   • Maladie valvulaire avec atteinte documentée de la fonction cardiaque
   • Péricardite symptomatique

10. Le patient a des antécédents de dysfonctionnement cardiaque, y compris l'un des éléments suivants :

    • Infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, documenté par des enzymes cardiaques élevées persistantes ou des anomalies persistantes de la paroi régionale lors de l'évaluation de la fonction FEVG
    • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association)
    • Cardiomyopathie documentée
11. Le patient a un diabète sucré mal contrôlé ou un diabète sucré induit par les stéroïdes

12. Le patient a d'autres conditions médicales concomitantes graves et/ou non contrôlées (par exemple, une infection active ou non contrôlée) qui pourraient entraîner des risques de sécurité inacceptables ou compromettre le respect du protocole

    • Détérioration symptomatique significative de la fonction pulmonaire. Si cliniquement indiqué, des tests de la fonction pulmonaire comprenant des mesures des volumes pulmonaires prévus, de la DLco, de la saturation en O2 au repos à l'air ambiant doivent être envisagés pour exclure une pneumonite ou des infiltrats pulmonaires.
13. Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du BKM120 (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle). Les patients souffrant de diarrhée non résolue seront exclus comme indiqué précédemment
14. Le patient a été traité avec des facteurs de croissance stimulant les colonies hématopoïétiques (par exemple, G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 semaines avant le début du médicament à l'étude. Le traitement à l'érythropoïétine ou à la darbépoétine, s'il est initié au moins 2 semaines avant l'inscription, peut être poursuivi
15. Le patient reçoit actuellement un traitement avec des médicaments présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT ou d'induction de torsades de pointes et le traitement ne peut être ni interrompu ni remplacé par un autre médicament avant de commencer le médicament à l'étude.

16. Patients recevant un traitement chronique avec des stéroïdes ou un autre agent immunosuppresseur. Les patients doivent avoir arrêté tous les corticostéroïdes (à l'exception des doses physiologiques d'hydrocortisone comme thérapie de remplacement) pendant au moins 2 semaines avant l'entrée dans l'étude.

    • Remarque : Des doses uniques ou des applications topiques (par ex. éruption cutanée), sprays inhalés (par ex. obstructives des voies respiratoires), collyre ou injections locales (par ex. intra-articulaire) sont autorisés.
17. Le patient a pris des médicaments à base de plantes et certains fruits dans les 7 jours précédant le début du médicament à l'étude. Les médicaments à base de plantes comprennent, mais sans s'y limiter, le millepertuis, le kava, l'éphédra (ma huang), le gingko biloba, la déhydroépiandrostérone (DHEA), le yohimbe, le palmier nain et le ginseng. Les fruits comprennent les inhibiteurs du CYP3A, les oranges de Séville, les pamplemousses, les pomelos ou les agrumes exotiques. Le jus d'orange ordinaire est autorisé.
18. Le patient est actuellement traité avec des médicaments connus pour être des inhibiteurs ou des inducteurs modérés et puissants de l'isoenzyme CYP3A, et le traitement ne peut pas être interrompu ou remplacé par un autre médicament avant de commencer le médicament à l'étude. Veuillez vous référer au tableau 4-8 pour une liste des inhibiteurs et inducteurs interdits du CYP3A (veuillez noter que le co-traitement avec des inhibiteurs faibles du CYP3A est autorisé).
19. Le patient a reçu une chimiothérapie ou un traitement anticancéreux ciblé ≤ 3 semaines (6 semaines pour la nitrosourée, les anticorps ou la mitomycine-C) avant le début du médicament à l'étude, et les effets secondaires associés doivent récupérer à un grade 1 ou moins avant le début de l'essai
20. Le patient a reçu toute thérapie continue ou intermittente à petites molécules (à l'exclusion des anticorps monoclonaux) avec ≤ 5 demi-vies efficaces avant le début du médicament à l'étude ou qui ne s'est pas remis des effets secondaires d'une telle thérapie
21. Le patient a reçu une radiothérapie à champ large ≤ 4 semaines ou une radiothérapie à champ limité pour les soins palliatifs ≤ 2 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui ne s'est pas remis des effets secondaires d'une telle thérapie
22. Patient ayant subi une intervention chirurgicale majeure ≤ 2 semaines avant le début du traitement à l'étude ou qui ne s'est pas remis des effets secondaires d'un tel traitement.
23. Le patient prend actuellement des doses thérapeutiques de warfarine sodique ou de tout autre anticoagulant dérivé de la coumadine.

24. La patiente est enceinte ou allaite ou est en âge de procréer et n'utilise pas de méthode efficace de contraception.

    • Remarque : Les contraceptifs à double barrière doivent être utilisés tout au long de l'essai par les deux sexes. Les contraceptifs oraux, implantables ou injectables peuvent être affectés par les interactions avec le cytochrome P450 et ne sont donc pas considérés comme efficaces pour cette étude. Les femmes en âge de procréer, définies comme des femmes sexuellement matures qui n'ont pas subi d'hystérectomie ou qui n'ont pas été naturellement ménopausées pendant au moins 12 mois consécutifs (c'est-à-dire qui ont eu leurs règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents), doivent avoir un test de grossesse sérique négatif ≤ 72 heures avant le début du traitement.
    • Remarque : Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou six mois d'aménorrhée spontanée avec des taux sériques de FSH > 40 mUI/mL [pour les États-Unis uniquement : et œstradiol < 20 pg/mL] ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) au moins il y a six semaines. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du niveau hormonal qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer.

    • Remarque : Les femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, doivent utiliser une contraception très efficace pendant le traitement pendant 4 semaines (5 T1/2) après l'arrêt du traitement. La contraception hautement efficace est définie comme :

      je. Vraie abstinence : Lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

    ii. Stérilisation : avoir subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes il y a au moins six semaines. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones.

    iii. Stérilisation du partenaire masculin (avec la documentation post-vasectomie appropriée de l'absence de sperme dans l'éjaculat). Pour les sujets féminins de l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de ce patient.

    iv. Utilisation d'une combinaison de deux des éléments suivants (a+b) :

    1. Placement d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (DIU)

    2. Méthodes barrières de contraception : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide

       • La contraception orale, les méthodes hormonales injectées ou implantées ne sont pas autorisées car le BKM120 diminue potentiellement l'efficacité des contraceptifs hormonaux.
25. Le patient a un diagnostic connu d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
26. Le patient a des antécédents d'une autre tumeur maligne dans les 5 ans, à l'exception d'un carcinome basocellulaire guéri de la peau ou d'un carcinome excisé in situ du col de l'utérus
27. Le patient est incapable ou refuse de se conformer au protocole de l'étude ou de coopérer pleinement avec l'investigateur
28. Le patient utilise simultanément un autre agent antinéoplasique approuvé ou expérimental.
29. Patient prenant ou ayant besoin de médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques.
30. Le patient a une hépatite virale aiguë ou des antécédents d'infection chronique ou active par le VHB ou le VHC