左乙拉西坦治疗阿尔茨海默病相关网络过度兴奋 (LEV-AD)
2022年4月22日 更新者：University of Minnesota
AD 相关网络过度兴奋性左乙拉西坦 2a 期试验
阿尔茨海默病 (AD) 患者除了会丧失记忆力和其他心理功能（称为认知功能）外，还会出现癫痫发作。 癫痫发作和大脑中不明显的过度活跃电活动的其他例子会导致认知功能的丧失。 对 AD 动物模型的研究表明，一种称为左乙拉西坦的预防癫痫发作的药物可以减少神经元过度兴奋并改善认知。 基于这一证据，研究人员建议确定左乙拉西坦是否可用于治疗 AD 患者。 研究人员为这一人群开发了新仪器，这些仪器也将用于未来的大规模临床试验。
目前的研究将持续 12 周，并将涉及 AD 患者。 参与者将首先接受过夜脑电波研究，以评估无症状癫痫（癫痫发作样）活动。 参加试验不需要筛选检查中存在癫痫活动。 然后参与者将被随机分配到组中。 一组将接受左乙拉西坦 4 周，然后 4 周不服用药物，然后服用安慰剂 4 周。 对于另一组，治疗顺序将颠倒过来。 参与者的认知能力将每 4 周重新测试一次，并与开始时的认知能力进行比较。 认知测试包括记忆力的虚拟现实导航测试和心理灵活性和解决问题的计算机化测试。 参与者将在每次就诊时接受脑磁图 (MEG) 和同步脑电图 (M/EEG) 监测。 M/EEG 是一种非常有效的非侵入性方法，用于识别癫痫活动的大脑区域。 研究人员将需要招募 36 名随机参与者来检验研究假设。 这项研究将在加州大学旧金山分校 (UCSF) 和明尼苏达大学进行。
研究概览
详细说明
有关该研究的更详细解释以及我们的结果，请阅读我们的出版物，网址为 https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/fullarticle/2784539
研究类型
介入性
注册 (实际的)
34
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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California
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San Francisco、California、美国、94158
- UCSF
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Minnesota
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Minneapolis、Minnesota、美国、55455
- University of Minnesota
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
45年 至 80年 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
要纳入试验，必须满足以下所有纳入标准：
能够作为代理人获得患者或护理人员的书面知情同意；符合国家老龄化研究所 - 阿尔茨海默氏症协会工作组对疑似 AD 痴呆症的标准（McKhann 等人，2011 年）；筛查时年龄≤80岁；每天与受试者接触的愿意和有能力的护理人员；初步筛选评估时简易精神状态检查 (MMSE) 评分≥ 18 和/或临床痴呆评分 (CDR) < 2；受试者和护理人员必须能够在整个研究过程中遵守规定的研究治疗方案，并满足四天亲自访问所需的时间承诺；食品和药物管理局 (FDA) 批准的任何 AD 同步治疗，例如多奈哌齐、加兰他敏或卡巴拉汀和美金刚，必须在筛选前至少稳定 30 天，并在研究第 1 天前至少稳定 60 天。 允许使用其他药物（排除标准下列出的药物除外），只要剂量在筛选前 30 天内保持稳定即可。
以下标准被视为排除的理由：
除 AD 外，任何可能导致认知缺陷的疾病，包括但不限于维生素 B12 或叶酸缺乏、甲状腺功能异常、创伤后疾病、梅毒、多发性硬化症或其他神经炎症性疾病、帕金森病、血管性或多发性梗塞性痴呆，亨廷顿病、正常压力脑积水、中枢神经系统（CNS）肿瘤、进行性核上性麻痹、硬膜下血肿等；既往有癫痫病史，但首次癫痫发作或检测到癫痫样活动是在筛选后 5 年内发生且未给患者开抗惊厥药的情况除外；重大全身性疾病；使用可能影响中枢神经系统功能的药物（例如苯二氮卓类药物、麻醉剂）；肌酸清除率 < 30 ml/min 的严重肾功能不全，这会影响血清 LEV 水平；在筛选后3个月内参加过另一项AD临床试验，或任何具有潜在长期影响的AD临床试验，如疫苗；在筛选后 30 天内使用另一种研究药物或研究药物进行治疗；怀孕或哺乳；研究人员确定可能会产生不良反应的不当风险的任何其他医疗状况；不支持 AD 诊断的生物标志物证据。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：交叉作业
- 屏蔽：三倍
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：左乙拉西坦-安慰剂
该组接受左乙拉西坦治疗 4 周，每天两次，然后休息 4 周，期间不给予任何治疗，然后接受安慰剂治疗 4 周。
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其他名称：
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实验性的：安慰剂-左乙拉西坦
该组接受安慰剂治疗 4 周，每天两次，然后休息 4 周，期间不给予任何治疗，然后接受左乙拉西坦治疗 4 周。
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其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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NIH EXAMINER 计算机电池测量的执行功能变化
大体时间：第 0-4 周（基线）和第 8-12 周（治疗）之间的差异
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使用 NIH EXAMINER 测量执行功能的变化，NIH EXAMINER 是一种基于计算机的各种执行功能任务的 1 小时电池组。
受试者在研究治疗后的表现将与研究治疗前进行的基线评估结果进行比较，使用统计检验来评估是否存在任何显着变化。
Examiner 评估包括以下量表：antisaccade、set shifting、flanker task、dot counting、spatial 1-back、category fluency 和 letter fluency。
此任务的分数范围不确定。
然而，更高的分数确实表示更好的性能。
该量表的分数是使用项目反应理论生成的。
对于这项研究，SE 大于 0.55 的分数被归类为不可靠，并被排除在分析之外。
在此基础上排除了 2 名参与者的综合评分。研究参与者的 EXAMINER 范围为 -2.59 至 1.33。
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第 0-4 周（基线）和第 8-12 周（治疗）之间的差异
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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Stroop 干扰命名的变化
大体时间：第 0-4 周（基线）和第 8-12 周（治疗）之间的差异
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Stroop 测试 - Stroop 测试 (Stroop 1935) 将用于评估执行功能，包括选择性注意力、认知灵活性和处理速度。
子任务包括斯特鲁普颜色命名和斯特鲁普干涉命名，每个子任务限时1分钟。
最低分数为 0，最高分数为 126。
分数越高，参与者做得越好。
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第 0-4 周（基线）和第 8-12 周（治疗）之间的差异
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ADAS-cog 的变化
大体时间：第 0-4 周（基线）和第 8-12 周（治疗）之间的差异
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阿尔茨海默病评估量表 - 认知分量表 (ADAS-cog) - ADAS-cog 评级工具（Rosen 等人，1984 年）将用于评估整体认知功能。
ADAS-cog 是一个 70 分制的量表，包括对口头记忆、语言、方向、推理和实践的评估。分数是通过将其每个小节的分数相加得出的。
您在 ADAS-cog 上的得分越高，您的表现就越好。
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第 0-4 周（基线）和第 8-12 周（治疗）之间的差异
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临床痴呆评分总和 (CDR-SOB)
大体时间：第 0-4 周（基线）和第 8-12 周（治疗）之间的差异
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临床痴呆评分总和 (CDR-SOB) - CDR 将用作痴呆严重程度的全球衡量标准（Morris 1993）。
CDR 包含针对护理人员/信息提供者的问题。
最低得分为 0 分，最高得分为 3 分。得分是通过获取每个类别中个人得分的平均值来衡量的。
较低的分数等同于较轻的痴呆症严重程度。
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第 0-4 周（基线）和第 8-12 周（治疗）之间的差异
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行为和残疾程度的变化 - ADCS-ADL
大体时间：第 0-4 周（基线）和第 8-12 周（治疗）之间的差异
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阿尔茨海默病日常生活合作研究活动量表 (ADCS-ADL) - ADCS-ADL 评级工具（Galasko 等人，1997 年）将用于评估功能能力。
ADCS-ADL 是一份护理人员评定问卷。
24 项 ADCS-ADL 的分数范围为 0 到 78。
较高的分数表示较轻的严重性，而较低的分数表示较严重的严重性。
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第 0-4 周（基线）和第 8-12 周（治疗）之间的差异
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行为和残疾程度的变化 - ADCS-CGIC
大体时间：第 0-4 周（基线）和第 8-12 周（治疗）之间的差异
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ADCS-Clinical Global Impression of Change (ADCS-CGIC) - ADCS-CGIC 是一个七分制量表，给出相对于基线的全球变化评级（Schneider 等人，1997 年）。
基线和后续评估基于对受试者和线人的访谈。
ADCS-CGIC 是临床医生评定的衡量指标： 基线时的总体严重程度从 1（正常，完全没有生病）到 7（病情最严重的患者）；随访时的整体变化评分从 1（显着改善）到 7（显着恶化），其中 4 表示没有变化。
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第 0-4 周（基线）和第 8-12 周（治疗）之间的差异
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行为和残疾程度的变化 - 神经精神病学量表 (NPI)
大体时间：第 0-4 周（基线）和第 8-12 周（治疗）之间的差异
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神经精神病学量表 (NPI) - NPI（Cummings 等人，1994 年）将用于评估行为症状的严重程度。
严重程度量表的评分范围为 1 至 3 分（1 = 轻度；2 = 中度；3 = 严重），用于评估护理人员痛苦的量表的分数范围为 0 至 5 分（0 = 无痛苦；1 = 最小痛苦） ；2=轻度痛苦；3=中度痛苦；4=严重痛苦；5=极度痛苦）。
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第 0-4 周（基线）和第 8-12 周（治疗）之间的差异
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癫痫样事件的变化
大体时间：第 0-4 周（基线）和第 8-12 周（治疗）之间的差异
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将使用 1 小时静息脑磁图/脑电图 (M/EEG) 测量癫痫样活动。
M/EEG 可以检测到称为“尖峰”的异常癫痫样发现。
M/EEG 将由接受过专门培训的癫痫病学家阅读，以评估是否存在任何峰值。
如果在 M/EEG 期间观察到尖峰，它们将被计算以确定它们的频率（例如，每 1 小时记录 5 个尖峰）。
然后将峰值频率与研究治疗开始前的基线值进行比较，使用统计测试来确定频率是否随治疗而改变。
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第 0-4 周（基线）和第 8-12 周（治疗）之间的差异
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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Stroop 干扰伴有癫痫样活动的 AD
大体时间：第 0-4 周（基线）和第 8-12 周（治疗）之间的差异
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Stroop 测试 - Stroop 测试 (Stroop 1935) 将用于评估执行功能，包括选择性注意力、认知灵活性和处理速度。
子任务包括斯特鲁普颜色命名和斯特鲁普干涉命名，每个子任务限时1分钟。
最低分数为 0，最高分数为 126。
分数越高，参与者做得越好。
下面的平均值代表所有参与者在时间点之间的平均分数变化。
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第 0-4 周（基线）和第 8-12 周（治疗）之间的差异
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具有癫痫样活动的 AD 中的 ADAS-cog
大体时间：第 0-4 周（基线）和第 8-12 周（治疗）之间的差异
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阿尔茨海默病评估量表 - 认知分量表 (ADAS-cog) - ADAS-cog 评级工具（Rosen 等人，1984 年）将用于评估整体认知功能。
ADAS-cog 是一个 70 分制的量表，包括对口头记忆、语言、方向、推理和实践的评估。分数是通过将其每个小节的分数相加得出的。
您在 ADAS-cog 上的得分越高，您的表现就越好。
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第 0-4 周（基线）和第 8-12 周（治疗）之间的差异
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通过虚拟路线学习测试测量认知功能的变化
大体时间：第 0-4 周（基线）和第 8-12 周（治疗）之间的差异
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将使用 20 分钟的基于计算机的虚拟导航测试来评估受试者在虚拟社区中导航以到达目标目的地的能力。
然后，将在几个小时后测量受试者准确浏览虚拟社区的能力。
受试者在研究治疗后的表现将与研究治疗前进行的基线评估结果进行比较，使用统计检验来评估是否存在任何显着变化。
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第 0-4 周（基线）和第 8-12 周（治疗）之间的差异
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临床波动的标准化评估——临床医生对波动的评估
大体时间：第 0-4 周（基线）和第 8-12 周（治疗）之间的差异
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将使用两种标准化方法来量化痴呆症症状的波动：临床医生波动评估和一日波动评估量表（Walker 等人，2000 年）。
：临床医生波动评估（评分范围，0-12分，分数越高波动越大），26一日波动评估量表（评分范围，0-21分，分数越高，波动越大）。
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第 0-4 周（基线）和第 8-12 周（治疗）之间的差异
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血清催乳素水平
大体时间：第 0-4 周（基线）和第 8-12 周（治疗）之间的差异
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用于 Quest Diagnostics LEV 和催乳素血清水平的血液样本（一个 6 mL 管）将按以下方式处理，如 Quest Diagnostics 实验室手册中所述。
将允许全血凝结 60 分钟并以 2200 - 2500 转/分钟 (RPM) 离心至少 15 分钟。
所得血清将分成 2 个冷冻管，储存在 -20°C，并立即运送用于 LEV 和催乳素水平的外部评估。
催乳素将通过免疫测定进行评估。
将使用经过验证的液相色谱/串联质谱 (LC/MS-MS) 方法测量血清中 LEV 的浓度。
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第 0-4 周（基线）和第 8-12 周（治疗）之间的差异
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具有癫痫样活动的 AD 中的 NIH 检查者
大体时间：第 0-4 周（基线）和第 8-12 周（治疗）之间的差异
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将使用 NIH EXAMINER 测量执行功能的变化，NIH EXAMINER 是一种基于计算机的各种执行功能任务的 1 小时电池组。
受试者在研究治疗后的表现将与研究治疗前进行的基线评估结果进行比较，使用统计检验来评估是否存在任何显着变化。
Examiner 评估包括以下量表：NIH EXAMINER - antisaccade，NIH EXAMINER - set shifting，NIH EXAMINER - flanker task，NIH EXAMINER - 点数，NIH EXAMINER - 空间 1-back，NIH EXAMINER - 类别流利度，和 NIH EXAMINER -字母流畅。
此任务的分数范围不确定。
然而，更高的分数确实表示更好的性能。
该量表的分数是使用项目反应理论生成的（Kramer 等人。
J Int Neuropsychol Soc。
2014;20(1):11-19。
内政部：10.1017/S1355617713001094）。
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第 0-4 周（基线）和第 8-12 周（治疗）之间的差异
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临床波动的标准化评估 - 一日波动评估量表
大体时间：第 0-4 周（基线）和第 8-12 周（治疗）之间的差异
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一日波动评估量表将用于量化痴呆症状的波动（Walker 等人，2000 年）。
一日波动评估量表的评分范围为0-21分，分数越高表示波动越大。
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第 0-4 周（基线）和第 8-12 周（治疗）之间的差异
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MEG 功率谱测量
大体时间：第 0-4 周（基线）和第 8-12 周（治疗）之间的差异
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将通过静息态脑磁图 (MEG) 测量不同频段的功率谱密度。
将手动选择前 10 分钟录音（睡眠开始前）的 60 秒无伪影录音片段进行分析。
在能够完成额外测试的参与者中，研究人员将测量在语言准备和执行等认知任务期间神经反应的动态。
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第 0-4 周（基线）和第 8-12 周（治疗）之间的差异
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MEG 功能连接措施
大体时间：第 0-4 周（基线）和第 8-12 周（治疗）之间的差异
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全脑 alpha 波段功能连接将从 MEG 成像 (MEG-I) 中获得，使用为 MEG 光谱分析选择的 60 秒无伪影记录时期。
MEG-I 使用精度为毫秒的 MEG 传感器数据，并应用源重建算法将皮质振荡活动叠加到结构性大脑图像上。
源空间 MEG-I 重建和功能连接指标将使用 NUTMEG 软件套件 (http://nutmeg.berkeley.edu) 计算。
研究人员将计算虚数相干性，这是与 MEG 重建功能连接的可靠指标。
功能连通性将衡量给定区域与大脑其余部分之间的连贯性强度。
研究人员将对与特定认知、行为和功能缺陷相关的 MEG-I 功能连接缺陷进行公正搜索。
欣克利等人。 2011 年提供了该方法的详细信息。
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第 0-4 周（基线）和第 8-12 周（治疗）之间的差异
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Keith A Vossel, MD, MSc、University of Minnesota
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Cummings JL, Mega M, Gray K, Rosenberg-Thompson S, Carusi DA, Gornbein J. The Neuropsychiatric Inventory: comprehensive assessment of psychopathology in dementia. Neurology. 1994 Dec;44(12):2308-14. doi: 10.1212/wnl.44.12.2308.
- Morris JC. The Clinical Dementia Rating (CDR): current version and scoring rules. Neurology. 1993 Nov;43(11):2412-4. doi: 10.1212/wnl.43.11.2412-a. No abstract available.
- Rosen WG, Mohs RC, Davis KL. A new rating scale for Alzheimer's disease. Am J Psychiatry. 1984 Nov;141(11):1356-64. doi: 10.1176/ajp.141.11.1356.
- Galasko D, Bennett D, Sano M, Ernesto C, Thomas R, Grundman M, Ferris S. An inventory to assess activities of daily living for clinical trials in Alzheimer's disease. The Alzheimer's Disease Cooperative Study. Alzheimer Dis Assoc Disord. 1997;11 Suppl 2:S33-9.
- Liu J, Wang LN. Treatment of epilepsy for people with Alzheimer's disease. Cochrane Database Syst Rev. 2021 May 11;5(5):CD011922. doi: 10.1002/14651858.CD011922.pub4.
- Vossel KA, Beagle AJ, Rabinovici GD, Shu H, Lee SE, Naasan G, Hegde M, Cornes SB, Henry ML, Nelson AB, Seeley WW, Geschwind MD, Gorno-Tempini ML, Shih T, Kirsch HE, Garcia PA, Miller BL, Mucke L. Seizures and epileptiform activity in the early stages of Alzheimer disease. JAMA Neurol. 2013 Sep 1;70(9):1158-66. doi: 10.1001/jamaneurol.2013.136.
- Sanchez PE, Zhu L, Verret L, Vossel KA, Orr AG, Cirrito JR, Devidze N, Ho K, Yu GQ, Palop JJ, Mucke L. Levetiracetam suppresses neuronal network dysfunction and reverses synaptic and cognitive deficits in an Alzheimer's disease model. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Oct 16;109(42):E2895-903. doi: 10.1073/pnas.1121081109. Epub 2012 Aug 6.
- Schneider LS, Olin JT, Doody RS, Clark CM, Morris JC, Reisberg B, Schmitt FA, Grundman M, Thomas RG, Ferris SH. Validity and reliability of the Alzheimer's Disease Cooperative Study-Clinical Global Impression of Change. The Alzheimer's Disease Cooperative Study. Alzheimer Dis Assoc Disord. 1997;11 Suppl 2:S22-32. doi: 10.1097/00002093-199700112-00004.
- Bakker A, Krauss GL, Albert MS, Speck CL, Jones LR, Stark CE, Yassa MA, Bassett SS, Shelton AL, Gallagher M. Reduction of hippocampal hyperactivity improves cognition in amnestic mild cognitive impairment. Neuron. 2012 May 10;74(3):467-74. doi: 10.1016/j.neuron.2012.03.023.
- Verret L, Mann EO, Hang GB, Barth AM, Cobos I, Ho K, Devidze N, Masliah E, Kreitzer AC, Mody I, Mucke L, Palop JJ. Inhibitory interneuron deficit links altered network activity and cognitive dysfunction in Alzheimer model. Cell. 2012 Apr 27;149(3):708-21. doi: 10.1016/j.cell.2012.02.046.
- Roberson ED, Scearce-Levie K, Palop JJ, Yan F, Cheng IH, Wu T, Gerstein H, Yu GQ, Mucke L. Reducing endogenous tau ameliorates amyloid beta-induced deficits in an Alzheimer's disease mouse model. Science. 2007 May 4;316(5825):750-4. doi: 10.1126/science.1141736.
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- Molaie M, Culebras A, Miller M. Effect of interictal epileptiform discharges on nocturnal plasma prolactin concentrations in epileptic patients with complex partial seizures. Epilepsia. 1986 Nov-Dec;27(6):724-8. doi: 10.1111/j.1528-1157.1986.tb03601.x.
- Walker MP, Ayre GA, Cummings JL, Wesnes K, McKeith IG, O'Brien JT, Ballard CG. The Clinician Assessment of Fluctuation and the One Day Fluctuation Assessment Scale. Two methods to assess fluctuating confusion in dementia. Br J Psychiatry. 2000 Sep;177:252-6. doi: 10.1192/bjp.177.3.252.
- Hinkley LB, Vinogradov S, Guggisberg AG, Fisher M, Findlay AM, Nagarajan SS. Clinical symptoms and alpha band resting-state functional connectivity imaging in patients with schizophrenia: implications for novel approaches to treatment. Biol Psychiatry. 2011 Dec 15;70(12):1134-42. doi: 10.1016/j.biopsych.2011.06.029. Epub 2011 Sep 8.
- Vossel K, Ranasinghe KG, Beagle AJ, La A, Ah Pook K, Castro M, Mizuiri D, Honma SM, Venkateswaran N, Koestler M, Zhang W, Mucke L, Howell MJ, Possin KL, Kramer JH, Boxer AL, Miller BL, Nagarajan SS, Kirsch HE. Effect of Levetiracetam on Cognition in Patients With Alzheimer Disease With and Without Epileptiform Activity: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2021 Nov 1;78(11):1345-1354. doi: 10.1001/jamaneurol.2021.3310.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2014年10月16日
初级完成 (实际的)
2020年7月21日
研究完成 (实际的)
2020年7月21日
研究注册日期
首次提交
2013年10月25日
首先提交符合 QC 标准的
2013年12月2日
首次发布 (估计)
2013年12月6日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2022年5月16日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2022年4月22日
最后验证
2022年4月1日
更多信息
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