评估 DS-1150b 在健康受试者和 2 型糖尿病受试者中的安全性、药代动力学和药效学的研究

纳入标准：

所有科目：

• 所有女性在筛选时必须具有阴性血清妊娠试验，并且在第 -1 天必须具有阴性尿妊娠试验。 女性必须具有非生育潜力，或者：

  • 手术绝育（即，双侧输卵管结扎或切除双侧卵巢和/或子宫至少在给药前 6 个月）。

  • <60 岁且自然绝经后（月经自然停止）至少连续 24 个月给药前，筛选时促卵泡激素 (FSH) 水平为

    ≥40 毫单位/毫升。

  • >60 岁且自然绝经（月经自发停止）至少连续 24 个月后给药。
• 除了让其女性伴侣（如果有生育能力）使用另一种形式的避孕措施（例如，宫内节育器、含杀精剂的隔膜、口服直至最后一次避孕后 12 周）之外，男性受试者必须同意避孕（含杀精剂的避孕套）剂量给药。 此外，男性受试者在研究后 12 周内不得捐献精子。
• 受试者必须在筛选前给予书面知情同意才能参与研究。
• 根据筛查病史、体格检查结果、生命体征测量、心电图、血清化学、血液学、病毒学（即仅筛查时的 HIV、HBV 和 HCV）以及筛查时和筛查时进行的尿液分析，受试者必须身体健康第-1天。
• 受试者必须同意在第一次给药前 10 天和整个研究期间戒除葡萄柚/葡萄柚汁和塞维利亚橙子。
• 所有受试者的粪便潜血试验必须呈阴性。

B 部分（2 型糖尿病）：

• 18 岁至 60 岁（包括在内）没有生育能力的男性和女性。
• BMI 为 25 公斤/平方米至 38 公斤/平方米（含）。
• 首次给药前至少 3 个月诊断为 2 型糖尿病。

• 主题应该是：

  • 单独使用二甲双胍，血红蛋白 A1c (HBA1c) 值在 7% 到 9.5% 之间，包括端值。
  • 筛选前至少 3 个月未接受过任何抗糖尿病治疗，且 HBA1c 值在 7% 至 10% 之间（含）。
• 空腹血糖≥100 mg/dL 且≤250 mg/dL 的受试者，用于筛选和第 -1 天。

排除标准：

所有科目：

• 给药后 6 个月内有胃肠道溃疡或糜烂或横纹肌溶解史。
• 如果研究者认为具有临床意义，实验室结果超出正常范围的受试者。
• 在筛选时和第 -1 天血清 K 高于临床实验室参考范围的 ULN 的受试者。
• 在筛选时和第 -1 天 CPK 高于 ULN 的受试者。
• 在筛选时和第 -1 天乳酸高于 ULN 的受试者。
• QTcF 间期持续时间 >450 毫秒的受试者，是在仰卧位安静休息至少 10 分钟后采集的三次筛查心电图（3 次连续心电图，间隔至少 1 分钟）的 3 次心电图记录仪测量值的平均值。
• 受试者在筛选时和第 -1 天的任何 ECG 上具有异常波形形态，这将排除对 QT 间期持续时间的准确测量。
• 任何严重疾病的病史，包括心血管、血液病、肺病、肝病、肾病、胃肠道病、骨骼病、结缔组织病、不受控制的内分泌/代谢病（B 部分中患有 2 型糖尿病的受试者除外）、肿瘤病（过去 5 年内）、神经病和精神疾病，或任何可能妨碍研究成功完成的疾病。
• 在第一次给药前 4 周内有过身体外伤、手术或重大疾病的受试者。
• 在第 1 天第一次给药前的 3 个月内捐献或丢失了 >500 mL 的血液或血浆。
• 在首次给药前 30 天内参加过一项临床研究，该研究涉及研究药物（新化学实体）或标记药物的给药。

B 部分（2 型糖尿病）

• 1 型糖尿病病史和/或急性或慢性代谢性酸中毒病史，包括糖尿病酮症酸中毒。
• 2 型糖尿病的严重微血管或大血管并发症史，包括增殖性视网膜病变、大量白蛋白尿、周围神经病变、缺血性心脏病、中风和周围血管疾病。
• 糖尿病神经病变史。
• 需要任何中度或强 CYP 抑制剂（包括 CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9 和 CYP2C19）或 P-gp 抑制剂的伴随药物。 需要除二甲双胍外的其他抗糖尿病药物。 经申办者和 PI 同意，可以允许在糖尿病患者中使用其他常见的伴随药物（例如，阿司匹林和甲状腺激素）。
• 在筛选时和第 -1 天肝功能的 ALT 和 AST 高于 1.25 × ULN，或总胆红素高于 ULN 的受试者。
• 中度或重度肾功能不全，定义为 eGFR（使用 MDRD 方程）<60 mL/min。