Studie zur Bewertung der Sicherheit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von DS-1150b bei gesunden Probanden und Probanden mit Typ-2-Diabetes mellitus

Einschlusskriterien:

Alle Schulfächer:

• Bei allen Frauen muss beim Screening ein negativer Serum-Schwangerschaftstest und am ersten Tag ein negativer Urin-Schwangerschaftstest vorliegen. Frauen müssen nicht gebärfähig sein, entweder:

  • Chirurgisch steril (d. h. bilaterale Tubenligatur oder Entfernung beider Eierstöcke und/oder der Gebärmutter mindestens 6 Monate vor der Dosisverabreichung).

  • <60 Jahre alt und natürlich postmenopausal (spontanes Ausbleiben der Menstruation) für mindestens 24 aufeinanderfolgende Monate vor der Dosisverabreichung, mit einem Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) zum Zeitpunkt des Screenings

    ≥40 mIU/ml.

  • > 60 Jahre alt und natürlich postmenopausal (spontanes Aufhören der Menstruation) für mindestens 24 aufeinanderfolgende Monate vor der Dosisverabreichung.
• Männliche Probanden müssen der Empfängnisverhütung (Kondom mit Spermizid) zustimmen und außerdem verlangen, dass ihre Partnerin (sofern sie im gebärfähigen Alter ist) eine andere Form der Empfängnisverhütung anwendet (z. B. ein Intrauterinpessar, Zwerchfell mit Spermizid, oral bis 12 Wochen nach der letzten Empfängnisverhütung). Dosisverabreichung. Darüber hinaus dürfen die männlichen Probanden nach der Studie für einen Zeitraum von 12 Wochen kein Sperma spenden.
• Die Probanden müssen vor dem Screening eine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie abgeben.
• Die Probanden müssen sich in einem guten Gesundheitszustand befinden, der anhand der Anamnese, der Befunde der körperlichen Untersuchung, der Messung der Vitalfunktionen, der EKGs, der Serumchemie, der Hämatologie, der Virologie (d. h. HIV, HBV und HCV nur beim Screening) und der beim Screening und danach durchgeführten Urinanalyse festgestellt wird Tag 1.
• Die Probanden müssen zustimmen, ab 10 Tagen vor der ersten Dosis und während der gesamten Studie auf Grapefruit/Grapefruitsaft und Sevilla-Orangen zu verzichten.
• Bei allen Probanden muss ein negativer Test auf okkultes Blut im Stuhl vorliegen.

Teil B (Diabetes mellitus Typ 2):

• Nicht gebärfähige Männer und Frauen im Alter von 18 bis einschließlich 60 Jahren.
• Ein BMI von 25 kg/m2 bis einschließlich 38 kg/m2.
• Diagnose von Typ-2-DM für mindestens 3 Monate vor der ersten Dosis.

• Die Themen sollten entweder sein:

  • Unter Metformin allein mit einem Hämoglobin-A1c-Wert (HBA1c) zwischen 7 % und 9,5 % (einschließlich).
  • Behandlungsnaiv oder behandlungsfrei ohne antidiabetische Behandlung für mindestens 3 Monate vor dem Screening mit einem HBA1c-Wert zwischen 7 % und 10 % (einschließlich).
• Probanden mit Nüchternplasmaglukose ≥100 mg/dl und ≤250 mg/dl, zum Screening und am Tag -1.

Ausschlusskriterien:

Alle Schulfächer:

• Vorgeschichte von Magen-Darm-Geschwüren oder -Erosionen oder Rhabdomyolyse innerhalb von 6 Monaten nach Verabreichung der Dosis.
• Probanden mit Laborergebnissen außerhalb des normalen Bereichs, sofern diese vom Prüfer als klinisch bedeutsam erachtet werden.
• Probanden mit Serum-K über dem ULN des Referenzbereichs des klinischen Labors beim Screening und am Tag -1.
• Probanden mit CPK über dem ULN beim Screening und am Tag -1.
• Probanden mit Laktat über dem ULN beim Screening und am Tag -1.
• Probanden mit einer QTcF-Intervalldauer > 450 ms, ermittelt als Durchschnitt aus den drei EKG-Recorder-Messungen der dreifachen Screening-EKGs (3 EKGs in unmittelbarer Folge im Abstand von mindestens 1 Minute), aufgenommen nach mindestens 10 Minuten ruhiger Ruhe in Rückenlage.
• Probanden mit abnormaler Wellenformmorphologie in einem der EKGs beim Screening und am Tag -1, die eine genaue Messung der QT-Intervalldauer ausschließen würden.
• Anamnese einer schwerwiegenden Erkrankung, einschließlich Herz-Kreislauf-, hämatologischer, pulmonaler, renaler, gastrointestinaler, Skelett- und Bindegewebserkrankung, unkontrollierter endokriner/metabolischer Erkrankung, mit Ausnahme von Patienten mit Typ-2-DM in Teil B, onkologisch (innerhalb der letzten 5 Jahre), neurologisch und psychiatrische Erkrankungen oder Störungen, die den erfolgreichen Abschluss der Studie verhindern könnten.
• Probanden, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis ein körperliches Trauma, eine Operation oder eine schwere Krankheit erlitten haben.
• Innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis am ersten Tag wurden mehr als 500 ml Blut oder Plasma gespendet oder verloren.
• Teilnahme an einer klinischen Studie, bei der innerhalb der 30 Tage vor der Verabreichung der ersten Dosis ein Prüfpräparat (neue chemische Substanz) oder ein markiertes Arzneimittel verabreicht wurde.

Teil B (Diabetes mellitus Typ 2)

• Vorgeschichte von Typ-1-Diabetes und/oder Vorgeschichte einer akuten oder chronischen metabolischen Azidose, einschließlich diabetischer Ketoazidose.
• Vorgeschichte schwerer mikrovaskulärer oder makrovaskulärer Komplikationen von Typ-2-DM, einschließlich proliferativer Retinopathie, Makroalbuminurie, peripherer Neuropathie, ischämischer Herzkrankheit, Schlaganfall und peripherer Gefäßerkrankung.
• Geschichte der diabetischen Neuropathie.
• Es ist eine Begleitmedikation erforderlich, bei der es sich um mäßige oder starke CYP-Inhibitoren einschließlich CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 und CYP2C19 oder P-gp-Inhibitoren handelt. Bedarf an anderen Antidiabetika außer Metformin. Andere übliche Begleitmedikamente bei Diabetikern können nach Vereinbarung zwischen dem Sponsor und dem PI zulässig sein (z. B. Aspirin und Schilddrüsenhormone).
• Probanden mit einer Leberfunktion von ALT und AST über 1,25 × ULN oder Gesamtbilirubin über ULN beim Screening und am Tag -1.
• Mittelschwere oder schwere Nierenfunktionsstörung, definiert als eGFR (unter Verwendung der MDRD-Gleichung) <60 ml/min.