Estudo para avaliar a segurança, farmacocinética e farmacodinâmica do DS-1150b em indivíduos saudáveis ​​e indivíduos com diabetes mellitus tipo 2

Critério de inclusão:

Todos os assuntos:

• Todas as mulheres devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem e um teste de gravidez negativo na urina no Dia -1. As mulheres devem ter potencial para não engravidar, ou:

  • Cirurgicamente estéril (ou seja, laqueadura bilateral ou remoção de ambos os ovários e/ou útero pelo menos 6 meses antes da administração da dose).

  • <60 anos de idade e pós-menopausa natural (interrupção espontânea da menstruação) por pelo menos 24 meses consecutivos antes da administração da dose, com nível de hormônio folículo estimulante (FSH) na triagem de

    ≥40 mIU/mL.

  • >60 anos de idade e pós-menopausa natural (interrupção espontânea da menstruação) por pelo menos 24 meses consecutivos antes da administração da dose.
• Indivíduos do sexo masculino devem concordar com a contracepção (preservativo com espermicida), além de que sua parceira (se tiver potencial para engravidar) use outra forma de contracepção (por exemplo, um dispositivo intra-uterino, diafragma com espermicida, oral até 12 semanas após a última administração de doses. Além disso, os indivíduos do sexo masculino não devem doar esperma após o estudo por um período de 12 semanas.
• Os indivíduos devem dar consentimento informado por escrito para participar do estudo antes da triagem.
• Os indivíduos devem estar em boas condições de saúde, conforme determinado pelo histórico médico de triagem, achados do exame físico, medição de sinais vitais, ECGs, química sérica, hematologia, virologia (ou seja, HIV, HBV e HCV apenas na triagem) e urinálise realizada na triagem e em Dia 1.
• Os indivíduos devem concordar em se abster de toranja/suco de toranja e laranjas de Sevilha 10 dias antes da primeira dose e durante todo o estudo.
• Todos os indivíduos devem ter um teste de sangue oculto nas fezes negativo.

Parte B (diabetes melito tipo 2):

• Homens e mulheres que não tenham potencial para engravidar, de 18 a 60 anos, inclusive.
• Um IMC de 25 kg/m2 a 38 kg/m2, inclusive.
• Diagnóstico de DM tipo 2 por um período mínimo de 3 meses antes da primeira dose.

• Os assuntos devem ser:

  • Em metformina sozinha com um valor de hemoglobina A1c (HBA1c) entre 7% a 9,5%, inclusive.
  • Tratamento virgem ou sem tratamento antidiabético por pelo menos 3 meses antes da triagem com valor de HBA1c entre 7% a 10%, inclusive.
• Indivíduos com glicose plasmática em jejum ≥100 mg/dL e ≤250 mg/dL, para triagem e no Dia -1.

Critério de exclusão:

Todos os assuntos:

• História de úlcera gastrointestinal ou erosão, ou rabdomiólise dentro de 6 meses após a administração da dose.
• Indivíduos com resultados laboratoriais fora da faixa normal, se considerados clinicamente significativos pelo Investigador.
• Indivíduos com K sérico acima do LSN do intervalo de referência do laboratório clínico na triagem e no Dia -1.
• Indivíduos com CPK acima do ULN na triagem e no Dia -1.
• Indivíduos com lactato acima do LSN na triagem e no Dia -1.
• Indivíduos com duração do intervalo QTcF > 450 mseg, obtido como uma média das 3 medições do gravador de ECG nos ECGs triplicados de triagem (3 ECGs em sucessão próxima com pelo menos 1 min de intervalo) obtidos após pelo menos 10 minutos de repouso silencioso na posição supina.
• Indivíduos com morfologia de forma de onda anormal em qualquer um dos ECGs na triagem e no Dia -1 que impediria a medição precisa da duração do intervalo QT.
• Histórico de qualquer distúrbio grave, incluindo doenças cardiovasculares, hematológicas, pulmonares, hepáticas, renais, gastrointestinais, esqueléticas, do tecido conjuntivo, endócrinas/metabólicas descontroladas, exceto indivíduos com DM tipo 2 na Parte B, oncológicas (nos últimos 5 anos), neurológicas , e doenças psiquiátricas, ou qualquer distúrbio que possa impedir a conclusão bem-sucedida do estudo.
• Indivíduos que sofreram trauma físico, cirurgia ou doença significativa nas 4 semanas anteriores à primeira dose.
• Doou ou perdeu >500 mL de sangue ou plasma dentro de 3 meses antes da primeira dose no Dia 1.
• Participou de um estudo clínico envolvendo a administração de um medicamento experimental (nova entidade química) ou um medicamento marcado nos 30 dias anteriores à administração da primeira dose.

Parte B (diabetes mellitus tipo 2)

• História de diabetes tipo 1 e/ou história de acidose metabólica aguda ou crônica, incluindo cetoacidose diabética.
• História de complicações microvasculares ou macrovasculares graves de DM tipo 2, incluindo retinopatia proliferativa, macroalbuminúria, neuropatia periférica, doença cardíaca isquêmica, acidente vascular cerebral e doença vascular periférica.
• Histórico de neuropatia diabética.
• Necessidade de qualquer medicação concomitante que seja inibidor moderado ou forte do CYP, incluindo CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 e CYP2C19, ou inibidor da P-gp. Necessidade de outros medicamentos antidiabéticos, exceto metformina. Outros medicamentos concomitantes comuns em pacientes diabéticos podem ser permitidos (por exemplo, aspirina e hormônios tireoidianos) mediante acordo entre o Patrocinador e o IP.
• Indivíduos com função hepática de ALT e AST acima de 1,25 × LSN, ou bilirrubina total acima de LSN na triagem e no Dia -1.
• Disfunção renal moderada ou grave, definida como eGFR (usando a equação MDRD) <60 mL/min.