Undersøgelse for at vurdere sikkerheden, farmakokinetikken og farmakodynamikken af ​​DS-1150b hos raske forsøgspersoner og forsøgspersoner med type-2 diabetes mellitus

Inklusionskriterier:

Alle emner:

• Alle kvinder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening og en negativ uringraviditetstest på Dag -1. Kvinder skal være i ikke-fertil alder, enten:

  • Kirurgisk steril (dvs. bilateral tubal ligering eller fjernelse af både æggestokke og/eller livmoder mindst 6 måneder før dosisadministration).

  • <60 år og naturligt postmenopausalt (spontan ophør af menstruation) i mindst 24 på hinanden følgende måneder før dosisindgivelse, med et follikelstimulerende hormon (FSH) niveau ved screening af

    ≥40 mIU/ml.

  • >60 år og naturligt postmenopausal (spontan ophør af menstruation) i mindst 24 på hinanden følgende måneder før dosisindgivelse.
• Mandlige forsøgspersoner skal acceptere prævention (kondom med sæddræbende middel) ud over at deres kvindelige partner (hvis i den fødedygtige alder) skal bruge en anden form for prævention (f.eks. en intrauterin enhed, mellemgulv med sæddræbende middel, oral indtil 12 uger efter den sidste dosisadministration. Derudover må de mandlige forsøgspersoner ikke donere sæd efter undersøgelsen i en periode på 12 uger.
• Forsøgspersoner skal give skriftligt informeret samtykke til at deltage i undersøgelsen før screening.
• Forsøgspersonerne skal være ved godt helbred som fastslået ved screening af sygehistorie, fysiske undersøgelsesfund, måling af vitale tegn, EKG'er, serumkemi, hæmatologi, virologi (dvs. HIV, HBV og HCV kun ved screening) og urinanalyse udført ved screening og på Dag 1.
• Forsøgspersonerne skal acceptere at afholde sig fra grapefrugt/grapefrugtjuice og Sevilla-appelsiner fra 10 dage før den første dosis og under hele undersøgelsen.
• Alle forsøgspersoner skal have en negativ fækal okkult blodprøve.

Del B (type 2 diabetes mellitus):

• Mænd og kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder, 18 år til 60 år inklusive.
• Et BMI på 25 kg/m2 til 38 kg/m2 inklusive.
• Diagnose af type 2 DM i minimum 3 måneder før første dosis.

• Emner bør enten være:

  • På metformin alene med en hæmoglobin A1c (HBA1c) værdi mellem 7 % og 9,5 % inklusive.
  • Behandlingen er naiv eller behandling fri for enhver antidiabetisk behandling i mindst 3 måneder før screening med en HBA1c-værdi på mellem 7 % og 10 % inklusive.
• Forsøgspersoner med fastende plasmaglukose ≥100 mg/dL og ≤250 mg/dL, til screening og på dag -1.

Ekskluderingskriterier:

Alle emner:

• Anamnese med mavesår eller erosion eller rhabdomyolyse inden for 6 måneder efter dosisadministration.
• Forsøgspersoner med laboratorieresultater uden for normalområdet, hvis undersøgeren vurderer det som klinisk signifikant.
• Forsøgspersoner med serum K over ULN for det kliniske laboratoriums referenceområde ved screening og på dag -1.
• Forsøgspersoner med CPK over ULN ved screening og på dag -1.
• Forsøgspersoner med laktat over ULN ved screening og på dag -1.
• Forsøgspersoner med QTcF-intervalvarighed >450 msek., opnået som et gennemsnit fra 3 EKG-optagerens målinger på de tredobbelte screenings-EKG'er (3 EKG'er i tæt rækkefølge med mindst 1 minuts mellemrum) taget efter mindst 10 minutters stille hvile i liggende stilling.
• Forsøgspersoner med unormal bølgeformmorfologi på et hvilket som helst af EKG'erne ved screeningen og på dag -1, hvilket ville udelukke nøjagtig måling af QT-intervallets varighed.
• Anamnese med enhver alvorlig lidelse, inklusive kardiovaskulær, hæmatologisk, lunge-, lever-, nyre-, gastrointestinal, skelet-, bindevævssygdom, ukontrolleret endokrin/metabolisk anden end personer med type 2 DM i del B, onkologisk (inden for de sidste 5 år), neurologisk og psykiatriske sygdomme eller enhver lidelse, der kan forhindre en vellykket gennemførelse af undersøgelsen.
• Forsøgspersoner, der har haft fysisk traume, operation eller en betydelig sygdom inden for 4 uger før den første dosis.
• Doneret eller tabt >500 ml blod eller plasma inden for 3 måneder før den første dosis på dag 1.
• Deltog i et klinisk studie, der involverede administration af et forsøgslægemiddel (ny kemisk enhed) eller et mærket lægemiddel inden for de 30 dage før administration af den første dosis.

Del B (type 2 diabetes mellitus)

• Anamnese med type 1-diabetes og/eller anamnese med akut eller kronisk metabolisk acidose, herunder diabetisk ketoacidose.
• Anamnese med alvorlige mikrovaskulære eller makrovaskulære komplikationer af type 2 DM, herunder proliferativ retinopati, makroalbuminuri, perifer neuropati, iskæmisk hjertesygdom, slagtilfælde og perifer vaskulær sygdom.
• Historie om diabetisk neuropati.
• Behov for enhver samtidig medicin, der er moderate eller stærke CYP-hæmmere, herunder CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 og CYP2C19, eller P-gp-hæmmere. Behov for andre antidiabetika undtagen metformin. Anden almindelig samtidig medicin til diabetespatienter kan tillades (f.eks. aspirin og thyreoideahormoner) efter aftale mellem sponsoren og PI.
• Personer med leverfunktion af ALAT og ASAT over 1,25 × ULN eller total bilirubin over ULN ved screening og på dag -1.
• Moderat eller svær nyreinsufficiens, defineret som eGFR (ved hjælp af MDRD-ligning) <60 ml/min.