Tutkimus, jolla arvioidaan DS-1150b:n turvallisuutta, farmakokinetiikkaa ja farmakodynamiikkaa terveillä ja tyypin 2 diabetesta sairastavilla henkilöillä

Sisällyttämiskriteerit:

Kaikki aiheet:

• Kaikilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa ja negatiivinen virtsaraskaustesti päivänä -1. Naisten on oltava ei-hedelmöitysikäisiä, joko:

  • Kirurgisesti steriili (ts. molempien munanjohtimien ligaatio tai molempien munasarjojen ja/tai kohdun poistaminen vähintään 6 kuukautta ennen annoksen antamista).

  • Alle 60-vuotiaat ja luonnollisesti postmenopausaaliset (spontaani kuukautisten loppuminen) vähintään 24 peräkkäisen kuukauden ajan ennen annoksen antamista, ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) taso seulonnassa

    ≥40 mIU/ml.

  • yli 60-vuotias ja luonnollisesti postmenopausaalinen (kuukautisten spontaani loppuminen) vähintään 24 peräkkäisen kuukauden ajan ennen annoksen antamista.
• Miesten on suostuttava ehkäisyyn (kondomi spermisidillä) sen lisäksi, että heidän naispuolisen kumppaninsa (jos on hedelmällisessä iässä) käyttää jotakin muuta ehkäisyä (esim. kohdunsisäinen väline, spermisidillä varustettu pallea, suun kautta 12 viikkoa viimeisen annoksen antamista. Lisäksi mieshenkilöt eivät saa luovuttaa siittiöitä tutkimuksen jälkeen 12 viikon aikana.
• Tutkittavien on annettava kirjallinen tietoinen suostumus tutkimukseen osallistumiseen ennen seulontaa.
• Koehenkilöiden on oltava terveitä seulonnan sairaushistorian, fyysisen tarkastuksen löydösten, elintoimintojen mittaamisen, EKG:n, seerumikemian, hematologian, virologian (eli HIV, HBV ja HCV vain seulonnassa) sekä seulonnassa ja muissa tutkimuksissa tehdyn virtsaanalyysin perusteella. Päivä 1.
• Tutkittavien on suostuttava pidättäytymään greippien/greippimehun ja Sevillan appelsiineista 10 päivää ennen ensimmäistä annosta ja koko tutkimuksen ajan.
• Kaikilla koehenkilöillä on oltava negatiivinen ulosteen piilevän veren testi.

Osa B (tyypin 2 diabetes mellitus):

• Miehet ja naiset, jotka eivät ole hedelmällisessä iässä, 18-60-vuotiaat mukaan lukien.
• BMI 25 kg/m2 - 38 kg/m2 mukaan lukien.
• Tyypin 2 DM-diagnoosi vähintään 3 kuukautta ennen ensimmäistä annosta.

• Aiheiden tulee olla joko:

  • Pelkästään metformiinilla, jonka hemoglobiini A1c (HBA1c) -arvo on 7–9,5 %.
  • Aiemmin hoitamaton tai ilman diabeteslääkitystä vähintään 3 kuukauden ajan ennen seulontaa HBA1c-arvon ollessa 7–10 %, mukaan lukien.
• Koehenkilöt, joiden paastoplasman glukoosipitoisuus on ≥100 mg/dl ja ≤250 mg/dl, seulontaan ja päivänä -1.

Poissulkemiskriteerit:

Kaikki aiheet:

• Aiemmin ollut maha-suolikanavan haavauma tai eroosio tai rabdomyolyysi 6 kuukauden sisällä annoksen antamisesta.
• Koehenkilöt, joiden laboratoriotulokset ovat normaalin alueen ulkopuolella, jos tutkija pitää niitä kliinisesti merkittävinä.
• Koehenkilöt, joiden seerumin K ylittää kliinisen laboratorion viitealueen ULN-arvon seulonnassa ja päivänä -1.
• Koehenkilöt, joiden CPK ylittää ULN:n seulonnassa ja päivänä -1.
• Koehenkilöt, joiden laktaatti ylitti ULN:n seulonnassa ja päivänä -1.
• Koehenkilöt, joiden QTcF-välin kesto on > 450 ms, saatu keskiarvona kolmen EKG-tallentimen mittauksista kolminkertaisissa seulonta-EKG:issä (3 EKG:tä peräkkäin vähintään 1 minuutin välein), jotka on otettu vähintään 10 minuutin hiljaisen levon jälkeen makuuasennossa.
• Potilaat, joilla on poikkeava aaltomuodon morfologia missä tahansa EKG:ssä seulonnassa ja päivänä -1, mikä estäisi QT-ajan pituuden tarkan mittaamisen.
• Anamneesissa mikä tahansa vakava sairaus, mukaan lukien sydän- ja verisuoni-, hematologinen, keuhko-, maksa-, munuais-, maha-suolikanavan, luuston, sidekudossairaus, hallitsematon endokriininen/aineenvaihduntahäiriö, muut kuin osan B tyypin 2 DM-potilaat, onkologiset (viimeisten 5 vuoden aikana), neurologiset ja psykiatriset sairaudet tai mikä tahansa sairaus, joka voi estää tutkimuksen onnistuneen loppuun saattamisen.
• Koehenkilöt, joilla on ollut fyysinen trauma, leikkaus tai merkittävä sairaus 4 viikon aikana ennen ensimmäistä annosta.
• Luovutettu tai menetetty > 500 ml verta tai plasmaa 3 kuukauden aikana ennen ensimmäistä annosta päivänä 1.
• Osallistunut kliiniseen tutkimukseen, jossa annettiin tutkimuslääkettä (uusi kemiallinen kokonaisuus) tai merkittyä lääkettä 30 päivän sisällä ennen ensimmäisen annoksen antamista.

Osa B (tyypin 2 diabetes)

• Aiemmin tyypin 1 diabetes ja/tai aiempi tai krooninen metabolinen asidoosi, mukaan lukien diabeettinen ketoasidoosi.
• Aiemmat tyypin 2 DM:n vakavat mikro- tai makrovaskulaariset komplikaatiot, mukaan lukien proliferatiivinen retinopatia, makroalbuminuria, perifeerinen neuropatia, iskeeminen sydänsairaus, aivohalvaus ja perifeerinen verisuonisairaus.
• Diabeettisen neuropatian historia.
• Tarvitaan samanaikainen lääkitys, joka on kohtalainen tai voimakas CYP-estäjä, mukaan lukien CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 ja CYP2C19 tai P-gp:n estäjät. Muiden diabeteslääkkeiden tarve metformiinia lukuun ottamatta. Muut yleiset samanaikaiset diabetespotilaiden lääkkeet (esim. aspiriini ja kilpirauhashormonit) voidaan sallia sponsorin ja PI:n välisellä sopimuksella.
• Potilaat, joiden maksan toiminta ALT ja ASAT ovat yli 1,25 × ULN tai kokonaisbilirubiini yli ULN seulonnassa ja päivänä -1.
• Keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta, määritelty eGFR:ksi (MDRD-yhtälöä käyttäen) <60 ml/min.