Étude pour évaluer l'innocuité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du DS-1150b chez des sujets sains et des sujets atteints de diabète sucré de type 2

Critère d'intégration:

Tous les sujets:

• Toutes les femmes doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et un test de grossesse urinaire négatif au jour -1. Les femmes doivent être en âge de procréer, soit :

  • Stérilité chirurgicale (c'est-à-dire ligature bilatérale des trompes ou ablation des deux ovaires et/ou de l'utérus au moins 6 mois avant l'administration de la dose).

  • < 60 ans et naturellement ménopausée (arrêt spontané des règles) pendant au moins 24 mois consécutifs avant l'administration de la dose, avec un taux d'hormone folliculo-stimulante (FSH) lors du dépistage de

    ≥40 mUI/mL.

  • > 60 ans et naturellement ménopausée (arrêt spontané des règles) pendant au moins 24 mois consécutifs avant l'administration de la dose.
• Les sujets masculins doivent accepter la contraception (préservatif avec spermicide) en plus d'avoir leur partenaire féminine (si en âge de procréer) utiliser une autre forme de contraception (par exemple, un dispositif intra-utérin, diaphragme avec spermicide, oral jusqu'à 12 semaines après la dernière l'administration des doses. De plus, les sujets masculins ne doivent pas donner de sperme après l'étude pendant une période de 12 semaines.
• Les sujets doivent donner leur consentement éclairé écrit pour participer à l'étude avant le dépistage.
• Les sujets doivent être en bonne santé, tel que déterminé par les antécédents médicaux de dépistage, les résultats de l'examen physique, la mesure des signes vitaux, les ECG, la chimie du sérum, l'hématologie, la virologie (c'est-à-dire le VIH, le VHB et le VHC au dépistage uniquement) et l'analyse d'urine effectuée au dépistage et sur Jour -1.
• Les sujets doivent accepter de s'abstenir de pamplemousse/jus de pamplemousse et d'oranges de Séville à partir de 10 jours avant la première dose et tout au long de l'étude.
• Tous les sujets doivent avoir un test de sang occulte dans les selles négatif.

Partie B (diabète sucré de type 2) :

• Hommes et femmes qui ne sont pas en âge de procréer, âgés de 18 à 60 ans inclus.
• Un IMC de 25 kg/m2 à 38 kg/m2 inclus.
• Diagnostic de diabète de type 2 pendant au moins 3 mois avant la première dose.

• Les sujets doivent être soit :

  • Sous metformine seule avec une valeur d'hémoglobine A1c (HBA1c) comprise entre 7 % et 9,5 % inclus.
  • Naïf de traitement ou sans traitement antidiabétique depuis au moins 3 mois avant le dépistage avec une valeur HBA1c comprise entre 7% et 10% inclus.
• Sujets avec une glycémie à jeun ≥ 100 mg/dL et ≤ 250 mg/dL, pour le dépistage et le jour -1.

Critère d'exclusion:

Tous les sujets:

• Antécédents d'ulcère ou d'érosion gastro-intestinal, ou de rhabdomyolyse dans les 6 mois suivant l'administration de la dose.
• Sujets dont les résultats de laboratoire se situent en dehors de la plage normale, s'ils sont considérés comme cliniquement significatifs par l'investigateur.
• Sujets avec K sérique supérieur à la LSN de la plage de référence du laboratoire clinique lors du dépistage et au jour -1.
• Sujets avec CPK au-dessus de la LSN lors du dépistage et au jour -1.
• Sujets avec du lactate au-dessus de la LSN lors de la sélection et au jour -1.
• Sujets avec une durée d'intervalle QTcF> 450 msec, obtenue en moyenne à partir des mesures de l'enregistreur 3 ECG sur les ECG de dépistage en triple (3 ECG en succession rapprochée à au moins 1 min d'intervalle) prises après au moins 10 minutes de repos calme en décubitus dorsal.
• Sujets présentant une morphologie de forme d'onde anormale sur l'un des ECG lors de la sélection et au jour -1, ce qui empêcherait une mesure précise de la durée de l'intervalle QT.
• Antécédents de tout trouble grave, y compris cardiovasculaire, hématologique, pulmonaire, hépatique, rénal, gastro-intestinal, squelettique, maladie du tissu conjonctif, endocrinien/métabolique non contrôlé autre que les sujets atteints de diabète de type 2 dans la partie B, oncologique (au cours des 5 dernières années), neurologique , et les maladies psychiatriques, ou tout trouble susceptible d'empêcher la réussite de l'étude.
• Sujets ayant subi un traumatisme physique, une intervention chirurgicale ou une maladie grave dans les 4 semaines précédant la première dose.
• Donné ou perdu > 500 ml de sang ou de plasma dans les 3 mois précédant la première dose du jour 1.
• Participation à une étude clinique impliquant l'administration d'un médicament expérimental (nouvelle entité chimique) ou d'un médicament marqué dans les 30 jours précédant l'administration de la première dose.

Partie B (diabète sucré de type 2)

• Antécédents de diabète de type 1 et/ou antécédents d'acidose métabolique aiguë ou chronique, y compris l'acidocétose diabétique.
• Antécédents de complications microvasculaires ou macrovasculaires graves du diabète de type 2, notamment rétinopathie proliférative, macroalbuminurie, neuropathie périphérique, cardiopathie ischémique, accident vasculaire cérébral et maladie vasculaire périphérique.
• Antécédents de neuropathie diabétique.
• Nécessité de tout médicament concomitant qui est un inhibiteur modéré ou puissant du CYP, y compris le CYP3A4, le CYP2D6, le CYP2C9 et le CYP2C19, ou un inhibiteur de la P-gp. Besoin d'autres médicaments antidiabétiques à l'exception de la metformine. D'autres médicaments concomitants courants chez les patients diabétiques peuvent être autorisés (par exemple, l'aspirine et les hormones thyroïdiennes) après accord entre le promoteur et le PI.
• Sujets avec une fonction hépatique d'ALT et d'AST supérieure à 1,25 × LSN, ou une bilirubine totale supérieure à la LSN lors du dépistage et au jour -1.
• Dysfonctionnement rénal modéré ou sévère, défini comme un DFGe (selon l'équation MDRD) < 60 mL/min.