Estudio para evaluar la seguridad, farmacocinética y farmacodinámica de DS-1150b en sujetos sanos y sujetos con diabetes mellitus tipo 2

Criterios de inclusión:

Todas las materias:

• Todas las mujeres deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y una prueba de embarazo en orina negativa el Día -1. Las mujeres deben estar en edad fértil, ya sea:

  • Quirúrgicamente estéril (es decir, ligadura de trompas bilateral o extirpación de ambos ovarios y/o útero al menos 6 meses antes de la administración de la dosis).

  • <60 años de edad y posmenopáusica natural (cese espontáneo de la menstruación) durante al menos 24 meses consecutivos antes de la administración de la dosis, con un nivel de hormona estimulante del folículo (FSH) en la selección de

    ≥40 mUI/mL.

  • >60 años de edad y posmenopáusica natural (cese espontáneo de la menstruación) durante al menos 24 meses consecutivos antes de la administración de la dosis.
• Los sujetos masculinos deben aceptar la anticoncepción (condón con espermicida) además de que su pareja femenina (si está en edad fértil) use otra forma de anticoncepción (p. ej., un dispositivo intrauterino, diafragma con espermicida, oral hasta 12 semanas después de la última administración de dosis. Además, los sujetos masculinos no deben donar esperma después del estudio durante un período de 12 semanas.
• Los sujetos deben dar su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio antes de la selección.
• Los sujetos deben gozar de buena salud según lo determinado por el historial médico de detección, los hallazgos del examen físico, la medición de signos vitales, ECG, química sérica, hematología, virología (es decir, VIH, VHB y VHC solo en la selección) y análisis de orina realizados en la selección y en Día 1.
• Los sujetos deben aceptar abstenerse de toronja/jugo de toronja y naranjas de Sevilla desde 10 días antes de la primera dosis y durante todo el estudio.
• Todos los sujetos deben tener una prueba de sangre oculta en heces negativa.

Parte B (Diabetes Mellitus Tipo 2):

• Hombres y mujeres que no están en edad fértil, de 18 años a 60 años de edad, inclusive.
• Un IMC de 25 kg/m2 a 38 kg/m2, inclusive.
• Diagnóstico de DM tipo 2 durante un mínimo de 3 meses antes de la primera dosis.

• Los sujetos deben ser:

  • Con metformina sola con un valor de hemoglobina A1c (HBA1c) entre 7 % y 9,5 %, inclusive.
  • Sin tratamiento previo o sin ningún tratamiento antidiabético durante al menos 3 meses antes de la selección con un valor de HBA1c entre el 7 % y el 10 %, inclusive.
• Sujetos con glucosa plasmática en ayunas ≥100 mg/dL y ≤250 mg/dL, para la selección y el Día -1.

Criterio de exclusión:

Todas las materias:

• Antecedentes de úlcera o erosión gastrointestinal, o rabdomiólisis dentro de los 6 meses posteriores a la administración de la dosis.
• Sujetos con resultados de laboratorio fuera del rango normal, si el Investigador los considera clínicamente significativos.
• Sujetos con K sérico por encima del ULN del rango de referencia del laboratorio clínico en la selección y en el Día -1.
• Sujetos con CPK por encima del ULN en la selección y en el Día -1.
• Sujetos con lactato por encima del ULN en la selección y en el Día -1.
• Sujetos con una duración del intervalo QTcF >450 mseg, obtenido como promedio de las 3 mediciones del registrador de ECG en los ECG de detección por triplicado (3 ECG en sucesión cercana con al menos 1 minuto de diferencia) tomados después de al menos 10 minutos de descanso tranquilo en posición supina.
• Sujetos con morfología de forma de onda anormal en cualquiera de los ECG en la selección y en el Día -1 que impediría una medición precisa de la duración del intervalo QT.
• Antecedentes de cualquier trastorno grave, incluidos enfermedades cardiovasculares, hematológicas, pulmonares, hepáticas, renales, gastrointestinales, esqueléticas, del tejido conjuntivo, endocrino/metabólico no controlado que no sean sujetos con DM tipo 2 en la Parte B, oncológico (en los últimos 5 años), neurológico , y enfermedades psiquiátricas, o cualquier trastorno que pueda impedir la culminación exitosa del estudio.
• Sujetos que hayan tenido un trauma físico, cirugía o una enfermedad significativa dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis.
• Donó o perdió >500 ml de sangre o plasma dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis en el Día 1.
• Participó en un estudio clínico que involucró la administración de un fármaco en investigación (nueva entidad química) o un fármaco marcado dentro de los 30 días anteriores a la administración de la primera dosis.

Parte B (Diabetes Mellitus Tipo 2)

• Antecedentes de diabetes tipo 1 y/o antecedentes de acidosis metabólica aguda o crónica, incluida la cetoacidosis diabética.
• Antecedentes de complicaciones microvasculares o macrovasculares graves de la DM tipo 2, que incluyen retinopatía proliferativa, macroalbuminuria, neuropatía periférica, cardiopatía isquémica, accidente cerebrovascular y enfermedad vascular periférica.
• Antecedentes de neuropatía diabética.
• Necesidad de cualquier medicamento concomitante que sea un inhibidor moderado o fuerte de CYP, incluidos CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 y CYP2C19, o un inhibidor de P-gp. Necesidad de otros antidiabéticos excepto metformina. Se pueden permitir otros medicamentos concomitantes comunes en pacientes diabéticos (p. ej., aspirina y hormonas tiroideas) previo acuerdo entre el Patrocinador y el PI.
• Sujetos con función hepática de ALT y AST por encima de 1,25 × ULN, o bilirrubina total por encima de ULN en la selección y en el Día -1.
• Disfunción renal moderada o grave, definida como eGFR (mediante la ecuación MDRD) <60 ml/min.