Studio per valutare la sicurezza, la farmacocinetica e la farmacodinamica del DS-1150b in soggetti sani e soggetti con diabete mellito di tipo 2

Criterio di inclusione:

Tutti gli argomenti:

• Tutte le donne devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening e un test di gravidanza su urina negativo il giorno -1. Le donne devono essere in età non fertile, in alternativa:

  • Chirurgicamente sterile (ossia, legatura bilaterale delle tube o rimozione di entrambe le ovaie e/o dell'utero almeno 6 mesi prima della somministrazione della dose).

  • <60 anni di età e naturalmente in postmenopausa (interruzione spontanea delle mestruazioni) per almeno 24 mesi consecutivi prima della somministrazione della dose, con un livello di ormone follicolo-stimolante (FSH) allo screening di

    ≥40 mUI/mL.

  • >60 anni di età e naturalmente in postmenopausa (interruzione spontanea delle mestruazioni) per almeno 24 mesi consecutivi prima della somministrazione della dose.
• I soggetti di sesso maschile devono accettare la contraccezione (preservativo con spermicida) in aggiunta all'uso da parte della loro partner femminile (se in età fertile) di un'altra forma di contraccezione (p. es., un dispositivo intrauterino, diaframma con spermicida, orale fino a 12 settimane dopo l'ultima somministrazione della dose. Inoltre, i soggetti maschi non devono donare sperma dopo lo studio per un periodo di 12 settimane.
• I soggetti devono fornire il consenso informato scritto per partecipare allo studio prima dello screening.
• I soggetti devono essere in buona salute come determinato dall'anamnesi dello screening, dai risultati dell'esame obiettivo, dalla misurazione dei segni vitali, dagli ECG, dalla chimica del siero, dall'ematologia, dalla virologia (ovvero, HIV, HBV e HCV solo allo screening) e dall'analisi delle urine eseguita allo screening e durante Giorno 1.
• I soggetti devono accettare di astenersi da pompelmo/succo di pompelmo e arance di Siviglia da 10 giorni prima della prima dose e durante lo studio.
• Tutti i soggetti devono avere un esame del sangue occulto nelle feci negativo.

Parte B (Diabete Mellito di Tipo 2):

• Uomini e donne non potenzialmente fertili, dai 18 ai 60 anni inclusi.
• Un BMI da 25 kg/m2 a 38 kg/m2, inclusi.
• Diagnosi di DM di tipo 2 per un minimo di 3 mesi prima della prima dose.

• I soggetti dovrebbero essere:

  • Solo con metformina con un valore di emoglobina A1c (HBA1c) compreso tra il 7% e il 9,5%, inclusi.
  • Naïve al trattamento o trattamento libero da qualsiasi trattamento antidiabetico per almeno 3 mesi prima dello screening con un valore di HBA1c compreso tra il 7% e il 10%, incluso.
• Soggetti con glicemia plasmatica a digiuno ≥100 mg/dL e ≤250 mg/dL, per lo screening e al giorno -1.

Criteri di esclusione:

Tutti gli argomenti:

• Storia di ulcera o erosione gastrointestinale o rabdomiolisi entro 6 mesi dalla somministrazione della dose.
• Soggetti con risultati di laboratorio al di fuori del range normale, se considerati clinicamente significativi dallo sperimentatore.
• Soggetti con K sierico superiore all'ULN dell'intervallo di riferimento del laboratorio clinico allo screening e al giorno -1.
• Soggetti con CPK sopra l'ULN allo screening e al giorno -1.
• Soggetti con lattato sopra l'ULN allo screening e al giorno -1.
• Soggetti con durata dell'intervallo QTcF >450 msec, ottenuta come media dalle 3 misurazioni del registratore ECG sugli ECG di screening in triplo (3 ECG in successione ravvicinata ad almeno 1 minuto di distanza) effettuati dopo almeno 10 minuti di riposo tranquillo in posizione supina.
• Soggetti con morfologia anormale della forma d'onda su uno qualsiasi degli ECG allo screening e al giorno -1 che precluderebbe una misurazione accurata della durata dell'intervallo QT.
• Anamnesi di qualsiasi disturbo grave, incluse malattie cardiovascolari, ematologiche, polmonari, epatiche, renali, gastrointestinali, scheletriche, del tessuto connettivo, endocrine/metaboliche non controllate diverse dai soggetti con DM di tipo 2 nella Parte B, oncologiche (negli ultimi 5 anni), neurologiche e malattie psichiatriche o qualsiasi disturbo che possa impedire il completamento con successo dello studio.
• Soggetti che hanno subito un trauma fisico, un intervento chirurgico o una malattia significativa nelle 4 settimane precedenti la prima dose.
• Donati o persi >500 ml di sangue o plasma entro 3 mesi prima della prima dose il Giorno 1.
• Partecipazione a uno studio clinico che prevede la somministrazione di un farmaco sperimentale (nuova entità chimica) o di un farmaco contrassegnato nei 30 giorni precedenti la somministrazione della prima dose.

Parte B (Diabete Mellito di Tipo 2)

• Storia di diabete di tipo 1 e/o storia di acidosi metabolica acuta o cronica, inclusa chetoacidosi diabetica.
• Anamnesi di gravi complicanze microvascolari o macrovascolari del DM di tipo 2, tra cui retinopatia proliferativa, macroalbuminuria, neuropatia periferica, cardiopatia ischemica, ictus e malattia vascolare periferica.
• Storia della neuropatia diabetica.
• Necessità di qualsiasi farmaco concomitante che sia moderato o forte inibitore del CYP inclusi CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 e CYP2C19 o inibitore della P-gp. Necessità di altri farmaci antidiabetici ad eccezione della metformina. Possono essere consentiti altri comuni farmaci concomitanti nei pazienti diabetici (ad es. aspirina e ormoni tiroidei) previo accordo tra lo Sponsor e il PI.
• Soggetti con funzionalità epatica di ALT e AST superiori a 1,25 × ULN o bilirubina totale superiore a ULN allo screening e al giorno -1.
• Disfunzione renale moderata o grave, definita come eGFR (utilizzando l'equazione MDRD) <60 ml/min.