Studie for å vurdere sikkerheten, farmakokinetikken og farmakodynamikken til DS-1150b hos friske personer og personer med type-2 diabetes mellitus

Inklusjonskriterier:

Alle emner:

• Alle kvinner må ha negativ serumgraviditetstest ved screening og negativ uringraviditetstest på dag -1. Kvinner må være i ikke-fertil alder, enten:

  • Kirurgisk steril (dvs. bilateral tubal ligering eller fjerning av både eggstokker og/eller livmor minst 6 måneder før doseadministrasjon).

  • <60 år og naturlig postmenopausal (spontan opphør av menstruasjon) i minst 24 påfølgende måneder før doseadministrasjon, med et follikkelstimulerende hormon (FSH) nivå ved screening av

    ≥40 mIU/ml.

  • >60 år og naturlig postmenopausal (spontan opphør av menstruasjon) i minst 24 påfølgende måneder før doseadministrasjon.
• Mannlige forsøkspersoner må gå med på prevensjon (kondom med sæddrepende middel) i tillegg til at deres kvinnelige partner (hvis i fertil alder) bruker en annen form for prevensjon (f.eks. en intrauterin enhet, diafragma med sæddrepende middel, oral inntil 12 uker etter den siste doseadministrasjon. I tillegg må ikke mannlige forsøkspersoner donere sæd etter studien i en periode på 12 uker.
• Forsøkspersonene må gi skriftlig informert samtykke til å delta i studien før screening.
• Forsøkspersonene må være i god helse som bestemt ved screening av sykehistorie, funn av fysiske undersøkelser, måling av vitale tegn, EKG, serumkjemi, hematologi, virologi (dvs. HIV, HBV og HCV kun ved screening), og urinanalyse utført ved screening og på Dag 1.
• Forsøkspersonene må samtykke i å avstå fra grapefrukt/grapefruktjuice og Sevilla-appelsiner fra 10 dager før første dose og gjennom hele studien.
• Alle forsøkspersoner må ha en negativ fekal okkult blodprøve.

Del B (type 2 diabetes mellitus):

• Menn og kvinner som ikke er i fertil alder, inkludert 18 år til 60 år.
• En BMI på 25 kg/m2 til 38 kg/m2 inkludert.
• Diagnose av type 2 DM i minimum 3 måneder før første dose.

• Emner bør være enten:

  • På metformin alene med en hemoglobin A1c (HBA1c) verdi mellom 7 % til 9,5 %, inklusive.
  • Behandlingen er naiv eller behandling fri for antidiabetisk behandling i minst 3 måneder før screening med en HBA1c-verdi mellom 7 % og 10 % inkludert.
• Personer med fastende plasmaglukose ≥100 mg/dL og ≤250 mg/dL, for screening og på dag -1.

Ekskluderingskriterier:

Alle emner:

• Anamnese med gastrointestinalt sår eller erosjon, eller rabdomyolyse innen 6 måneder etter doseadministrasjon.
• Personer med laboratorieresultater utenfor normalområdet, hvis etterforskeren anser det som klinisk signifikant.
• Personer med serum K over ULN i det kliniske laboratoriets referanseområde ved screening og på dag -1.
• Personer med CPK over ULN ved screening og på dag -1.
• Personer med laktat over ULN ved screening og på dag -1.
• Forsøkspersoner med QTcF-intervallvarighet >450 msek, oppnådd som et gjennomsnitt fra 3 EKG-opptakerens målinger på tredobbelte screening-EKG-er (3 EKG-er i tett rekkefølge med minst 1 minutts mellomrom) tatt etter minst 10 minutters rolig hvile i liggende stilling.
• Personer med unormal bølgeformmorfologi på noen av EKG-ene ved screeningen og på dag -1 som ville utelukke nøyaktig måling av QT-intervallvarigheten.
• Anamnese med alvorlige lidelser, inkludert kardiovaskulær, hematologisk, lunge-, lever-, nyre-, gastrointestinal, skjelett-, bindevevssykdom, ukontrollert endokrin/metabolsk annen enn personer med type 2 DM i del B, onkologisk (innen de siste 5 årene), nevrologisk , og psykiatriske sykdommer, eller enhver lidelse som kan forhindre vellykket gjennomføring av studien.
• Personer som har hatt fysiske traumer, kirurgi eller en betydelig sykdom innen 4 uker før første dose.
• Donert eller tapt >500 ml blod eller plasma innen 3 måneder før første dose på dag 1.
• Deltok i en klinisk studie som involverer administrering av et undersøkelseslegemiddel (ny kjemisk enhet), eller et merket medikament innen 30 dager før administrering av den første dosen.

Del B (diabetes mellitus type 2)

• Anamnese med type 1 diabetes og/eller historie med akutt eller kronisk metabolsk acidose, inkludert diabetisk ketoacidose.
• Anamnese med alvorlige mikrovaskulære eller makrovaskulære komplikasjoner av type 2 DM, inkludert proliferativ retinopati, makroalbuminuri, perifer nevropati, iskemisk hjertesykdom, hjerneslag og perifer vaskulær sykdom.
• Historie om diabetisk nevropati.
• Behov for enhver samtidig medisinering som er moderate eller sterke CYP-hemmere, inkludert CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 og CYP2C19, eller P-gp-hemmere. Behov for andre antidiabetika bortsett fra metformin. Andre vanlige samtidige medisiner hos diabetespasienter kan tillates (f.eks. aspirin og skjoldbruskhormoner) etter avtale mellom sponsoren og PI.
• Personer med leverfunksjon av ALAT og ASAT over 1,25 × ULN, eller total bilirubin over ULN ved screening og på dag -1.
• Moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon, definert som eGFR (ved bruk av MDRD-ligning) <60 ml/min.