Studie k posouzení bezpečnosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky DS-1150b u zdravých subjektů a subjektů s diabetem mellitus 2.

Kritéria pro zařazení:

Všechny předměty:

• Všechny ženy musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu a negativní těhotenský test z moči v den -1. Ženy musí mít neplodnost, buď:

  • Chirurgicky sterilní (tj. oboustranné podvázání vejcovodů nebo odstranění obou vaječníků a/nebo dělohy alespoň 6 měsíců před podáním dávky).

  • <60 let a přirozeně postmenopauzální (spontánní ukončení menstruace) po dobu nejméně 24 po sobě jdoucích měsíců před podáním dávky, s hladinou folikuly stimulujícího hormonu (FSH) při screeningu

    ≥40 mIU/ml.

  • >60 let a přirozeně postmenopauzální (spontánní ukončení menstruace) po dobu nejméně 24 po sobě jdoucích měsíců před podáním dávky.
• Muži musí souhlasit s antikoncepcí (kondom se spermicidem) kromě toho, aby jejich partnerka (pokud je v plodném věku) používala jinou formu antikoncepce (např. nitroděložní tělísko, bránici se spermicidem, orální do 12 týdnů po posledním podávání dávky. Kromě toho muži nesmí po studii darovat spermie po dobu 12 týdnů.
• Subjekty musí dát písemný informovaný souhlas s účastí ve studii před screeningem.
• Subjekty musí být v dobrém zdravotním stavu, jak je stanoveno na základě screeningové anamnézy, nálezů fyzikálního vyšetření, měření vitálních funkcí, EKG, chemie séra, hematologie, virologie (tj. HIV, HBV a HCV pouze při screeningu) a analýzy moči provedené při screeningu a dále Den 1.
• Subjekty musí souhlasit s tím, že se zdrží grapefruitu/grapefruitové šťávy a sevillských pomerančů 10 dnů před první dávkou a během studie.
• Všichni jedinci musí mít negativní test na okultní krvácení ve stolici.

Část B (Diabetes Mellitus typu 2):

• Muži a ženy, kteří nejsou ve fertilním věku, ve věku 18 až 60 let včetně.
• BMI od 25 kg/m2 do 38 kg/m2 včetně.
• Diagnostika DM 2. typu minimálně 3 měsíce před první dávkou.

• Předměty by měly být buď:

  • Na samotném metforminu s hodnotou hemoglobinu A1c (HBA1c) mezi 7 % až 9,5 % včetně.
  • Nenaivní léčba nebo léčba bez jakékoli antidiabetické léčby po dobu alespoň 3 měsíců před screeningem s hodnotou HBA1c mezi 7 % až 10 % včetně.
• Subjekty s plazmatickou glukózou nalačno ≥100 mg/dl a ≤250 mg/dl, pro screening a v den -1.

Kritéria vyloučení:

Všechny předměty:

• Gastrointestinální vřed nebo eroze nebo rhabdomyolýza v anamnéze do 6 měsíců po podání dávky.
• Subjekty s laboratorními výsledky mimo normální rozmezí, pokud to zkoušející považuje za klinicky významné.
• Subjekty se sérovým K nad ULN referenčního rozmezí klinické laboratoře při screeningu a v den -1.
• Subjekty s CPK nad ULN při screeningu a v den -1.
• Subjekty s laktátem nad ULN při screeningu a v den -1.
• Subjekty s trváním QTcF intervalu >450 ms, získané jako průměr z měření 3 EKG záznamníkem na trojitém screeningovém EKG (3 EKG v těsném sledu s odstupem alespoň 1 minuty) pořízených po alespoň 10 minutách klidného odpočinku v poloze na zádech.
• Subjekty s abnormální morfologií křivky na kterémkoli z EKG při screeningu a v den -1, která by znemožňovala přesné měření trvání QT intervalu.
• Anamnéza jakékoli závažné poruchy, včetně kardiovaskulárních, hematologických, plicních, jaterních, ledvinových, gastrointestinálních, kosterních onemocnění, onemocnění pojivové tkáně, nekontrolované endokrinní/metabolické jiné než subjekty s DM 2. typu v části B, onkologické (během posledních 5 let), neurologické a psychiatrická onemocnění nebo jakákoli porucha, která může bránit úspěšnému dokončení studie.
• Jedinci, kteří měli fyzické trauma, chirurgický zákrok nebo závažné onemocnění během 4 týdnů před první dávkou.
• Daroval nebo ztratil >500 ml krve nebo plazmy během 3 měsíců před první dávkou v den 1.
• Účastnil se klinické studie zahrnující podávání hodnoceného léku (nová chemická látka) nebo označeného léku během 30 dnů před podáním první dávky.

Část B (Diabetes Mellitus typu 2)

• Anamnéza diabetu 1. typu a/nebo anamnéza akutní nebo chronické metabolické acidózy, včetně diabetické ketoacidózy.
• Závažné mikrovaskulární nebo makrovaskulární komplikace DM 2. typu v anamnéze, včetně proliferativní retinopatie, makroalbuminurie, periferní neuropatie, ischemické choroby srdeční, mrtvice a onemocnění periferních cév.
• Anamnéza diabetické neuropatie.
• Potřeba jakékoli souběžné medikace, která je středně silnými nebo silnými inhibitory CYP, včetně CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 a CYP2C19 nebo inhibitoru P-gp. Potřeba jiných antidiabetik kromě metforminu. Jiné běžné souběžné léky u diabetických pacientů mohou být povoleny (např. aspirin a hormony štítné žlázy) po dohodě mezi sponzorem a PI.
• Subjekty s jaterní funkcí ALT a AST nad 1,25 × ULN nebo celkovým bilirubinem nad ULN při screeningu a v den -1.
• Středně závažná nebo závažná renální dysfunkce, definovaná jako eGFR (s použitím rovnice MDRD) < 60 ml/min.