Studie för att utvärdera säkerheten, farmakokinetiken och farmakodynamiken hos DS-1150b hos friska försökspersoner och patienter med typ 2-diabetes mellitus

Inklusionskriterier:

Alla ämnen:

• Alla kvinnor måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening och ett negativt uringraviditetstest på Dag -1. Kvinnor måste vara i icke-fertil ålder, antingen:

  • Kirurgiskt steril (dvs. bilateral äggledarligering eller avlägsnande av både äggstockar och/eller livmodern minst 6 månader före dosadministrering).

  • <60 år och naturligt postmenopausalt (spontant menstruationsavbrott) i minst 24 månader i följd före dosadministrering, med en follikelstimulerande hormonnivå (FSH) vid screening av

    ≥40 mIU/ml.

  • >60 år och naturligt postmenopausalt (spontant avbrott av menstruationer) i minst 24 månader i följd före dosadministrering.
• Manliga försökspersoner måste gå med på preventivmedel (kondom med spermiedödande medel) utöver att låta sin kvinnliga partner (om i fertil ålder) använda en annan form av preventivmedel (t.ex. en intrauterin enhet, diafragma med spermiedödande medel, oralt tills 12 veckor efter den sista dosadministration. Dessutom får de manliga försökspersonerna inte donera spermier efter studien under en period av 12 veckor.
• Försökspersonerna måste ge skriftligt informerat samtycke för att delta i studien innan screening.
• Försökspersonerna måste vara vid god hälsa, vilket fastställts genom screening av sjukdomshistoria, fysiska undersökningsfynd, mätning av vitala tecken, EKG, serumkemi, hematologi, virologi (dvs. HIV, HBV och HCV endast vid screening) och urinanalys utförd vid screening och på Dag 1.
• Försökspersonerna måste gå med på att avstå från grapefrukt/grapefruktjuice och Sevilla-apelsiner från 10 dagar före den första dosen och under hela studien.
• Alla försökspersoner måste ha ett negativt fekalt ockult blodprov.

Del B (typ 2 diabetes mellitus):

• Män och kvinnor som inte är i fertil ålder, 18 år till 60 år, inklusive.
• Ett BMI på 25 kg/m2 till 38 kg/m2 inklusive.
• Diagnos av typ 2 DM i minst 3 månader före första dosen.

• Ämnen bör vara antingen:

  • Enbart på metformin med ett hemoglobin A1c (HBA1c) värde mellan 7 % till 9,5 % inklusive.
  • Behandlingen är naiv eller behandling fri från någon antidiabetisk behandling i minst 3 månader före screening med ett HBA1c-värde mellan 7 % och 10 % inklusive.
• Försökspersoner med fasteplasmaglukos ≥100 mg/dL och ≤250 mg/dL, för screening och på dag -1.

Exklusions kriterier:

Alla ämnen:

• Historik av gastrointestinala sår eller erosion, eller rabdomyolys inom 6 månader efter administrering av dosen.
• Försökspersoner med laboratorieresultat utanför det normala intervallet, om utredaren anser att det är kliniskt signifikant.
• Försökspersoner med serum K över ULN för det kliniska laboratoriets referensintervall vid screening och dag -1.
• Försökspersoner med CPK över ULN vid screening och på dag -1.
• Försökspersoner med laktat över ULN vid screening och på dag -1.
• Försökspersoner med QTcF-intervallvaraktighet >450 msek, erhållet som ett medelvärde från 3 EKG-skrivarens mätningar på tredubbla screening-EKG (3 EKG i tät följd med minst 1 minuts mellanrum) tagna efter minst 10 minuters lugn vila i ryggläge.
• Patienter med onormal vågformsmorfologi på något av EKG:n vid screeningen och på dag -1 som skulle utesluta exakt mätning av QT-intervallets varaktighet.
• Historik av någon allvarlig störning, inklusive kardiovaskulär, hematologisk, lung-, lever-, njur-, gastrointestinal, skelett-, bindvävssjukdom, okontrollerad endokrina/metaboliska andra än patienter med typ 2 DM i del B, onkologisk (inom de senaste 5 åren), neurologisk , och psykiatriska sjukdomar eller någon störning som kan förhindra ett framgångsrikt slutförande av studien.
• Försökspersoner som har haft fysiskt trauma, operation eller en betydande sjukdom inom 4 veckor före den första dosen.
• Donerat eller förlorat >500 ml blod eller plasma inom 3 månader före den första dosen på dag 1.
• Deltog i en klinisk studie som involverade administrering av ett prövningsläkemedel (ny kemisk enhet), eller ett märkt läkemedel inom 30 dagar före administrering av den första dosen.

Del B (typ 2 diabetes mellitus)

• Historik av typ 1-diabetes och/eller anamnes på akut eller kronisk metabol acidos, inklusive diabetisk ketoacidos.
• Anamnes med allvarliga mikrovaskulära eller makrovaskulära komplikationer av typ 2 DM, inklusive proliferativ retinopati, makroalbuminuri, perifer neuropati, ischemisk hjärtsjukdom, stroke och perifer vaskulär sjukdom.
• Historik av diabetisk neuropati.
• Behov av någon samtidig medicinering som är måttliga eller starka CYP-hämmare inklusive CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 och CYP2C19, eller P-gp-hämmare. Behov av andra antidiabetiska läkemedel förutom metformin. Andra vanliga samtidiga mediciner hos diabetespatienter kan tillåtas (t.ex. acetylsalicylsyra och sköldkörtelhormoner) efter överenskommelse mellan sponsorn och PI.
• Patienter med leverfunktion av ALAT och ASAT över 1,25 × ULN, eller totalt bilirubin över ULN vid screening och på dag -1.
• Måttlig eller svår njurdysfunktion, definierad som eGFR (med MDRD-ekvation) <60 ml/min.