Studie ter beoordeling van de veiligheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van DS-1150b bij gezonde proefpersonen en proefpersonen met diabetes mellitus type 2

Inclusiecriteria:

Alle onderwerpen:

• Alle vrouwen moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij de screening en een negatieve urinezwangerschapstest op dag -1. Vrouwen moeten niet vruchtbaar zijn, ofwel:

  • Chirurgisch steriel (dwz bilaterale afbinding van de eileiders of verwijdering van beide eierstokken en/of baarmoeder ten minste 6 maanden vóór toediening van de dosis).

  • <60 jaar en natuurlijk postmenopauzaal (spontane stopzetting van de menstruatie) gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden voorafgaand aan de toediening van de dosis, met een follikelstimulerend hormoon (FSH)-gehalte bij screening van

    ≥40 mIE/ml.

  • >60 jaar en natuurlijk postmenopauzaal (spontane stopzetting van de menstruatie) gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden voorafgaand aan de toediening van de dosis.
• Mannelijke proefpersonen moeten akkoord gaan met anticonceptie (condoom met zaaddodend middel) naast het feit dat hun vrouwelijke partner (indien zwanger kan worden) een andere vorm van anticonceptie gebruiken (bijv. een spiraaltje, pessarium met zaaddodend middel, oraal tot 12 weken na de laatste dosis toediening. Daarnaast mogen de mannelijke proefpersonen gedurende 12 weken geen sperma doneren na het onderzoek.
• Proefpersonen moeten voorafgaand aan de screening schriftelijke geïnformeerde toestemming geven om aan het onderzoek deel te nemen.
• Proefpersonen moeten in goede gezondheid verkeren, zoals bepaald door screening van de medische geschiedenis, bevindingen van lichamelijk onderzoek, meting van vitale functies, ECG's, serumchemie, hematologie, virologie (dwz HIV, HBV en HCV alleen bij screening) en urineonderzoek uitgevoerd bij screening en op Dag 1.
• De proefpersonen moeten ermee instemmen zich vanaf 10 dagen vóór de eerste dosis en gedurende het hele onderzoek te onthouden van grapefruit/grapefruitsap en Sevilla-sinaasappels.
• Alle proefpersonen moeten een negatieve fecale occulte bloedtest hebben.

Deel B (diabetes mellitus type 2):

• Mannen en vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen, van 18 tot en met 60 jaar.
• Een BMI van 25 kg/m2 tot en met 38 kg/m2.
• Diagnose van type 2 DM gedurende minimaal 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis.

• Onderwerpen moeten zijn:

  • Op metformine alleen met een hemoglobine A1c (HBA1c) waarde tussen 7% en 9,5%, inclusief.
  • Behandelingsnaïef of behandelingsvrij van enige antidiabetische behandeling gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de screening met een HBA1c-waarde tussen 7% en 10%.
• Proefpersonen met nuchtere plasmaglucose ≥100 mg/dL en ≤250 mg/dL, voor screening en op dag -1.

Uitsluitingscriteria:

Alle onderwerpen:

• Geschiedenis van gastro-intestinale ulcera of erosie, of rabdomyolyse binnen 6 maanden na toediening van de dosis.
• Proefpersonen met laboratoriumresultaten buiten het normale bereik, indien door de onderzoeker als klinisch significant beschouwd.
• Proefpersonen met serum K boven de ULN van het referentiebereik van het klinisch laboratorium bij screening en op dag -1.
• Proefpersonen met CPK boven de ULN bij screening en op dag -1.
• Proefpersonen met lactaat boven de ULN bij screening en op dag -1.
• Proefpersonen met een QTcF-intervalduur >450 msec, verkregen als een gemiddelde van de metingen van de 3 ECG-recorder op de drievoudige screening-ECG's (3 ECG's kort na elkaar met een tussenpoos van ten minste 1 minuut) genomen na ten minste 10 minuten rustige rust in rugligging.
• Proefpersonen met een abnormale golfvormmorfologie op een van de ECG's bij de screening en op dag -1 die een nauwkeurige meting van de duur van het QT-interval onmogelijk zou maken.
• Voorgeschiedenis van een ernstige aandoening, waaronder cardiovasculaire, hematologische, pulmonale, lever-, nier-, gastro-intestinale, skelet-, bindweefselziekte, ongecontroleerde endocriene/metabolische aandoeningen anders dan proefpersonen met type 2 DM in deel B, oncologische (in de laatste 5 jaar), neurologische en psychiatrische ziekten, of een andere stoornis die de succesvolle afronding van het onderzoek kan verhinderen.
• Proefpersonen die binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis een lichamelijk trauma, een operatie of een ernstige ziekte hebben gehad.
• > 500 ml bloed of plasma gedoneerd of verloren binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis op dag 1.
• Deelgenomen aan een klinische studie waarbij een onderzoeksgeneesmiddel (nieuwe chemische entiteit) of een gemarkeerd geneesmiddel werd toegediend binnen de 30 dagen voorafgaand aan de toediening van de eerste dosis.

Deel B (diabetes mellitus type 2)

• Voorgeschiedenis van diabetes type 1 en/of voorgeschiedenis van acute of chronische metabole acidose, waaronder diabetische ketoacidose.
• Voorgeschiedenis van ernstige microvasculaire of macrovasculaire complicaties van type 2 DM, waaronder proliferatieve retinopathie, macroalbuminurie, perifere neuropathie, ischemische hartziekte, beroerte en perifere vasculaire ziekte.
• Geschiedenis van diabetische neuropathie.
• Behoefte aan gelijktijdige medicatie die matige of sterke CYP-remmers is, waaronder CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 en CYP2C19, of P-gp-remmer. Behoefte aan andere antidiabetica behalve metformine. Andere veel voorkomende gelijktijdige medicatie bij diabetespatiënten kan worden toegestaan ​​(bijv. aspirine en schildklierhormonen) na overeenstemming tussen de sponsor en de PI.
• Proefpersonen met een leverfunctie van ALT en AST boven 1,25 × ULN, of totaal bilirubine boven ULN bij screening en op dag -1.
• Matige of ernstige nierfunctiestoornis, gedefinieerd als eGFR (met MDRD-vergelijking) <60 ml/min.