聚氨酯替诺福韦地索普西富马酸盐 (TDF) 阴道环的安全性和药代动力学 (PK) (TDF IVR-001)

Tenofovir disoproxil fumarate (TDF) 是 TFV (tenofovir) 的前药，TFV 是一种腺苷核苷单膦酸酯（核苷酸）衍生物，具有强大的抗逆转录病毒 (ARV) 活性。 TDF 比 TFV 更快地渗透细胞，导致活性代谢物 TFV-二磷酸 (TFV-DP) 的细胞内积累增加。 TDF 比 TFV 更有效，在细胞和组织培养模型中抑制 HIV-1（人类免疫缺陷病毒-1）和 2 型单纯疱疹病毒（HSV-2）感染的浓度比 TFV 低约 100 倍，这表明它可能成为预防艾滋病毒的优秀候选人。 TDF 在美国、欧盟、中东和非洲获准用于治疗 HIV-1 感染。

该研究将在美国纽约布朗克斯的阿尔伯特爱因斯坦医学院进行。 每个参与者都将收到一个包含 TDF 或安慰剂环的 IVR（阴道环）。 阴道环将连续佩戴 14 天。 它将在参与者月经停止后由研究临床医生在第 3 次就诊时插入阴道，并在第 7 次就诊时由研究临床医生取出。 每位参与者在取下戒指后将被跟踪 7 天。

据推测，TDF IVR 和安慰剂 IVR 在接受联合激素避孕的健康、性节制女性中都是安全且耐受性良好的。 零假设是活性产品和安慰剂之间的安全性没有差异。

将对包括全身和生殖道在内的安全性进行仔细评估，并特别考虑与刺激和全身毒性相关的问题。 该研究的设计将允许对 TDF 环与安慰剂环进行安全性比较。 根据 FDA（食品和药物管理局）指南，建议对这项首次人体研究进行为期 14 天的安全性和 PK 研究。 仔细选择研究持续时间以控制研究参与者的风险。 TFV 1% 阴道凝胶已在临床试验中以比 TDF IVR-001 研究预测剂量更高的剂量（8 倍剂量范围）进行了广泛测试，并且 TFV 凝胶在这一更高剂量下没有显示出数千人的显着不良事件妇女。

鉴于在体外和 NHP（非人类灵长类动物）研究中观察到的药物释放动力学，TDF 和 TFV（在前药 TDF 水解后形成）在宫颈阴道液 (CVF) 中的浓度预计会在几天内达到稳定状态并保持在计划的 14 天环使用期间的稳态浓度。 在多个时间点和部位（阴道、宫颈、直肠和血液）取样将提供有关药物分布、动力学的信息，并通过在第 14 天取环后取样，提供药物持续多长时间的信息。 后者可能很重要，因为行为研究表明，一些女性可能会在月经期间或性生活前后取下戒指。 为了捕获全身吸收，将采集血液样本以确定血浆和 PBMC（外周血单核细胞）中的药物浓度。 为获取生殖道内的药物浓度，将使用涤纶拭子采集阴道口、宫颈外口和环附近区域的 CVF 样本。 如果参与者同意确定直肠中药物浓度的程序，也将使用拭子进行直肠取样。 在不同部位（环的近端和远端）取样将提供有关药物在整个生殖道中渗透情况的重要信息。 鉴于宫颈组织可能是药物作用的部位，因此宫颈组织取样将提供大量信息。 然而，出于以下几个原因，必须谨慎地进行活组织检查：它们对某些人来说不舒服并且会改变愈合过程。 因此，将在随机化和环插入之前进行两次基线活检，以确认不存在研究药物和用于 PD 研究。 用于 PK（药代动力学）和 PD（药效学）研究的后续活检将延迟到取下环。 在去除 TDF IVR 后，将获得第三次活检用于 PK 研究。 在去除安慰剂 IVR 后，将获得两次宫颈活检，用于 PD 研究和盲法安全数据。 该研究不会是双盲的，因为 TDF 和安慰剂环在外观上并不相同。 因此，研究临床医生将能够在取环后从安慰剂组参与者和 TDF 环组参与者中收集三份活组织检查。 为了保持参与者盲法，所有参与者将被告知在环插入前将进行两次活检，环移除后将进行 2-3 次活检。 配对活检将提供最好的数据，因为它将避免个体间的差异；两组宫颈活检（使用 IVR 前和使用后）将在参与者月经周期的后半段（周期第 18-23 天）进行，即月经前。 将在没有局部麻醉的情况下获得宫颈活检。 如果需要，参与者可以在收集活检之前和/或之后服用对乙酰氨基酚。

主要目标：

• 与安慰剂 IVR 相比，评估健康、未感染 HIV、性禁欲的女性连续使用 14 天 TDF IVR 的安全性

次要目标：

• 在连续使用含有 TDF 的储液器型 IVR 期间和之后 14 天检查 TDF 释放的全身和生殖道 PK

探索目标：

• 评估研究 IVR 的可接受性和依从性
• 通过测量体外生殖道分泌物的抗病毒活性和用病毒挑战活检组织，评估连续使用含有 TDF 的储液器型 IVR 期间和之后 14 天的 PD
• 检查研究 IVR 对生殖道粘膜免疫和阴道微生物群的影响
• 在连续使用储液器型 TDF IVR 14 天期间和之后检查直肠液中 TDF 和 TFV 的 PK
• 连续使用储液器型 IVR 14 天后评估机械性能和药物含量

这是一项单点、两臂、随机、单盲、安慰剂对照试验。 研究人群将包括大约 30 名 18-45 岁的健康女性，她们未感染 HIV，未怀孕，已节欲并使用了充分的避孕措施，如方案中所述。 选择此样本量的目的是让每组 12 名女性完成研究，并包括额外的女性以说明可能无法完成研究或失访的参与者。 由于 IVR 只能由女性使用，并且端点需要生殖器取样，因此将只招募女性志愿者。 为确保参与者在参与研究期间免受怀孕，最大限度地减少避孕方法之间的差异，并确保月经之间有足够的时间使用环和样本采集，所有志愿者必须使用低剂量复方激素避孕药。 由于这是阴道内 TDF 环的首次人体试验，因此只会招募健康女性，并要求她们佩戴 TDF 或安慰剂 IVR 14 天。

完成研究注册的大约时间预计为 9 个月。 计划设立两个研究小组。 两组将被分配完成总共 9 次研究访问：（筛选 [访问 1]、登记 [访问 2]、第 0 天 [访问 3]、第 1 天 [访问 4]、3-5 [访问 5]、7 [访问 6]、14 [访问 7]、16-18 [访问 8]、21 [访问 9]）。 还将在研究的第 10 天进行安全电话会议。

这两个研究小组是：

1. 水库式TDF IVR组；
2. 储液式聚氨酯IVR组；

参与者的预期持续时间约为 5-10 周（包括筛选访问、注册访问、连续使用 IVR 两周以及 IVR 移除后一周）。 参与者将在筛选后 45 天内进行第 2 次访问。 除非参与者在最终研究/提前终止访视时怀孕，否则在最终研究/提前终止访视后不会收集任何研究数据。 在最终研究/提前终止访视时出现 AE（不良事件）但尚未解决或稳定的参与者将在最终研究/提前终止访视之后继续随访，直至确认并记录 AE 的临床可接受解决方案。 解决方案的临床可接受性将由 PL（项目负责人）与协议安全审查小组 (PSRT) 协商确定。 可以按照研究方案中描述的程序跟踪在最终研究/提前终止访视时怀孕的参与者。