Innocuité et pharmacocinétique (PK) d'un anneau vaginal en polyuréthane ténofovir disoproxil fumarate (TDF) (TDF IVR-001)

Le fumarate de ténofovir disoproxil (TDF) est un promédicament du TFV (ténofovir), un dérivé d'adénosine nucléoside monophosphonate (nucléotide) doté d'une puissante activité antirétrovirale (ARV). Le TDF imprègne les cellules plus rapidement que le TFV, ce qui entraîne une accumulation intracellulaire accrue de TFV-diphosphate (TFV-DP), le métabolite actif. Le TDF est plus puissant que le TFV et inhibe l'infection par le VIH-1 (virus de l'immunodéficience humaine-1) et le virus de l'herpès simplex de type 2 (HSV-2) dans des modèles de culture cellulaire et tissulaire à des concentrations environ 100 fois inférieures à celles du TFV, ce qui suggère qu'il pourrait être un excellent candidat pour la prévention du VIH. TDF est autorisé pour le traitement de l'infection par le VIH-1 aux États-Unis, dans l'Union européenne, au Moyen-Orient et en Afrique.

L'étude aura lieu à l'Albert Einstein College of Medicine dans le Bronx, New York, États-Unis. Chaque participant recevra un RVI (anneau intravaginal) contenant du TDF ou un anneau placebo. L'anneau vaginal sera porté en continu pendant 14 jours. Il sera inséré dans le vagin après l'arrêt des règles de la participante, par le clinicien de l'étude lors de la visite 3 et retiré par le clinicien de l'étude lors de la visite 7. Chaque participant sera suivi pendant 7 jours après le retrait de l'anneau.

Il est supposé que le TDF IVR et le placebo IVR seront sûrs et bien tolérés chez les femmes en bonne santé et sexuellement abstinentes sous contraception hormonale combinée. L'hypothèse nulle est qu'il n'y aura pas de différence dans le profil de sécurité entre le produit actif et le placebo.

Des évaluations minutieuses de la sécurité, y compris des voies systémiques et génitales, seront entreprises avec une attention particulière pour les problèmes liés à l'irritation et à la toxicité systémique. La conception de l'étude permettra des comparaisons de sécurité entre l'anneau TDF et un anneau placebo. Une étude de sécurité et pharmacocinétique de 14 jours est proposée pour cette première étude chez l'homme conformément aux directives de la FDA (For and Drug Administration). La durée de l'étude a été soigneusement sélectionnée pour contrôler le risque pour les participants à l'étude. Le gel vaginal TFV 1 % a été largement testé dans des essais cliniques à des doses plus élevées (marge de dose de 8 fois) que la dose prévue délivrée par l'étude TDF IVR-001, et le gel TFV n'a montré aucun effet indésirable significatif à cette dose plus élevée en milliers des femmes.

Compte tenu de la cinétique de libération du médicament observée in vitro et dans les études sur les PNH (primates non humains), les concentrations de TDF et de TFV (formé suite à l'hydrolyse du promédicament TDF) dans le liquide cervico-vaginal (CVF) devraient atteindre un état d'équilibre en quelques jours et se maintenir concentrations à l'état d'équilibre pendant la durée des 14 jours prévus d'utilisation de l'anneau. L'échantillonnage à plusieurs moments et sites (vaginal, cervical, rectal et sanguin) fournira des informations sur la distribution du médicament, la cinétique et, par échantillonnage après le retrait de l'anneau le jour 14, la durée de persistance du médicament. Ce dernier peut être important car les études de comportement suggèrent que certaines femmes peuvent retirer un anneau au moment des règles ou autour des rapports sexuels. Pour capturer l'absorption systémique, le sang sera prélevé pour déterminer les concentrations de médicament dans le plasma sanguin et les PBMC (cellules mononucléaires du sang périphérique). Pour capturer les concentrations de médicament dans le tractus génital, le CVF sera échantillonné à l'aide d'écouvillons en Dacron de l'orifice vaginal, de l'exocol et de la zone adjacente à l'anneau. Un prélèvement rectal avec des écouvillons sera également obtenu si les participants consentent à la procédure pour déterminer les concentrations de médicament dans le rectum. L'échantillonnage à différents sites (proximaux et distaux de l'anneau) fournira des informations importantes sur la façon dont le médicament pénètre dans le tractus génital. L'échantillonnage des tissus cervicaux sera très informatif étant donné qu'il s'agit du site probable d'action des médicaments. Cependant, les biopsies doivent être pratiquées avec parcimonie pour plusieurs raisons : elles sont inconfortables pour certains et altèrent le processus de cicatrisation. En conséquence, deux biopsies de base seront prises avant la randomisation et l'insertion de l'anneau pour confirmer l'absence de médicament à l'étude et pour les études de PD. Les biopsies ultérieures pour les études PK (pharmacocinétique) et PD (pharmacodynamique) seront retardées jusqu'à ce que l'anneau soit retiré. Après le retrait du TDF IVR, une troisième biopsie sera obtenue pour les études PK. Deux biopsies cervicales seront obtenues après le retrait du RVI du placebo pour les études de MP et pour les données de sécurité en aveugle. L'étude ne sera pas en double aveugle car les anneaux TDF et placebo ne sont pas identiques en apparence. Par conséquent, le clinicien de l'étude pourra prélever deux biopsies sur les participants du groupe placebo et trois biopsies sur les participants du groupe TDF après le retrait de l'anneau. Afin de maintenir l'insu des participants, tous les participants seront informés que deux biopsies seront prises avant l'insertion de l'anneau et 2-3 biopsies seront prises après le retrait de l'anneau. Les biopsies appariées fourniront les meilleures données, car elles éviteront la variabilité interindividuelle ; les deux ensembles de biopsies cervicales (utilisation avant et après RVI) seront obtenus au cours de la seconde moitié du cycle menstruel du participant (jours du cycle 18-23), qui précède les menstruations. Les biopsies cervicales seront obtenues sans anesthésie locale. Les participants peuvent prendre de l'acétaminophène avant et/ou après le prélèvement des biopsies si désiré.

Objectif principal:

• Évaluer l'innocuité du TDF IVR lorsqu'il est utilisé en continu pendant 14 jours par des femmes en bonne santé, séronégatives et sexuellement abstinentes, par rapport au placebo IVR

Objectif secondaire :

• Examiner la pharmacocinétique systémique et génitale de la libération de TDF pendant et après 14 jours d'utilisation continue d'un RVI de type réservoir contenant du TDF

Objectifs exploratoires :

• Évaluer l'acceptabilité et l'adhésion à l'étude IVR
• Évaluer la PD pendant et après 14 jours d'utilisation continue d'un RVI de type réservoir contenant du TDF en mesurant l'activité antivirale des sécrétions des voies génitales ex vivo et en défiant le tissu de biopsie avec le virus
• Examiner l'impact de l'étude IVR sur l'immunité des muqueuses des voies génitales et le microbiote vaginal
• Examiner la PK du TDF et du TFV dans le liquide rectal pendant et après 14 jours d'utilisation continue d'un TDF IVR de type réservoir
• Évaluer les propriétés mécaniques et la teneur en médicament après 14 jours d'utilisation continue d'IVR de type réservoir

Il s'agit d'un essai à site unique, à deux bras, randomisé, en simple aveugle, contrôlé par placebo. La population à l'étude comprendra environ 30 femmes en bonne santé âgées de 18 à 45 ans, séronégatives, non enceintes, sexuellement abstinentes et utilisant une contraception adéquate, comme décrit dans le protocole. Cette taille d'échantillon a été choisie dans le but d'avoir 12 femmes par groupe pour terminer l'étude et inclut des femmes supplémentaires pour tenir compte des participantes qui pourraient ne pas terminer l'étude ou qui sont perdues de vue. Seules des femmes volontaires seront recrutées car un RVI ne peut être utilisé que par des femmes et les critères d'évaluation nécessitent un prélèvement génital. Pour s'assurer que les participantes sont protégées contre la grossesse pendant leur participation à l'étude, pour minimiser la variabilité entre les méthodes contraceptives et pour garantir un temps suffisant entre les règles pour l'utilisation de l'anneau et le prélèvement d'échantillons, tous les volontaires doivent utiliser des pilules contraceptives hormonales combinées à faible dose. Comme il s'agit d'un premier essai sur l'homme d'un anneau TDF intravaginal, seules des femmes en bonne santé seront recrutées et devront porter un IVR TDF ou placebo pendant 14 jours.

Le délai approximatif pour terminer l'inscription à l'étude devrait être de 9 mois. Deux groupes d'étude sont prévus. Les deux groupes seront affectés à un total de 9 visites d'étude : (Dépistage [Visite 1], Inscription [Visite 2], Jours 0 [Visite 3], 1 [Visite 4], 3-5 [Visite 5], 7 [ Visite 6], 14 [Visite 7], 16-18 [Visite 8], 21 [Visite 9]). Un appel de sécurité sera également effectué le jour 10 de l'étude.

Les deux groupes d'étude sont :

1. Groupe RVI TDF de type réservoir ;
2. Groupe IVR en polyuréthane de type réservoir ;

La durée prévue pour les participants est d'environ 5 à 10 semaines (y compris une visite de dépistage, une visite d'inscription, deux semaines d'utilisation continue du RVI et une semaine après le retrait du RVI). Les participants subiront la visite 2 dans les 45 jours suivant le dépistage. Aucune donnée d'étude ne sera collectée après l'étude finale/visite d'arrêt anticipé à moins que la participante ne soit enceinte lors de l'étude finale/visite d'arrêt anticipé. Les participants qui ont des EI (événements indésirables) lors de la visite finale de l'étude/d'arrêt anticipé qui ne se sont pas résolus ou stabilisés seront suivis au-delà de l'étude finale/visite d'arrêt anticipé jusqu'à ce qu'une résolution cliniquement acceptable des AE soit confirmée et documentée. L'acceptabilité clinique de la résolution sera déterminée par le PL (chef de programme) en consultation avec l'équipe d'examen de la sécurité du protocole (PSRT). Les participantes qui sont enceintes lors de la visite finale de l'étude/d'interruption anticipée peuvent être suivies conformément aux procédures décrites dans le protocole de l'étude.