Veiligheid en farmacokinetiek (PK) van een polyurethaan tenofovirdisoproxilfumaraat (TDF) vaginale ring (TDF IVR-001)

Tenofovirdisoproxilfumaraat (TDF) is een prodrug van TFV (tenofovir), een adenosine nucleoside monofosfonaat (nucleotide) derivaat met krachtige antiretrovirale (ARV) activiteit. TDF doordringt de cellen sneller dan TFV, wat resulteert in een verhoogde intracellulaire accumulatie van TFV-difosfaat (TFV-DP), de actieve metaboliet. TDF is krachtiger dan TFV en remt HIV-1 (Human Immunodeficiency Virus-1) en herpes simplex virus type 2 (HSV-2) infectie in cel- en weefselkweekmodellen bij ongeveer 100 keer lagere concentraties dan TFV, wat suggereert dat het mogelijk een uitstekende kandidaat zijn voor de preventie van hiv. TDF heeft een licentie voor de behandeling van HIV-1-infectie in de VS, de Europese Unie, het Midden-Oosten en Afrika.

De studie vindt plaats aan het Albert Einstein College of Medicine in Bronx, New York, VS. Elke deelnemer krijgt een IVR (intravaginale ring) met TDF of een placeboring. De vaginale ring wordt 14 dagen ononderbroken gedragen. Het wordt in de vagina ingebracht na het stoppen van de menstruatie van de deelnemer, door de onderzoeksarts bij bezoek 3 en verwijderd door de onderzoeksarts bij bezoek 7. Elke deelnemer wordt gedurende 7 dagen na het verwijderen van de ring gevolgd.

Er wordt verondersteld dat zowel de TDF IVR als de placebo IVR veilig zullen zijn en goed worden verdragen door gezonde, seksueel abstinente vrouwen die gecombineerde hormonale anticonceptie gebruiken. De nulhypothese is dat er geen verschil zal zijn in het veiligheidsprofiel tussen het actieve product en de placebo.

Zorgvuldige beoordelingen van de veiligheid, inclusief systemische en genitale tractus, zullen worden uitgevoerd met speciale aandacht voor kwesties in verband met irritatie en systemische toxiciteit. Het ontwerp van de studie zal veiligheidsvergelijkingen van TDF-ring met een placebo-ring mogelijk maken. Een 14-daagse veiligheids- en farmacokinetische studie wordt voorgesteld voor deze eerste studie bij mensen volgens de richtlijnen van de FDA (For and Drug Administration). De duur van het onderzoek werd zorgvuldig gekozen om het risico voor de deelnemers aan het onderzoek te beheersen. TFV 1% vaginale gel is uitgebreid getest in klinische onderzoeken bij hogere doses (8-voudige dosismarge) dan de voorspelde dosis geleverd door de TDF IVR-001-studie, en de TFV-gel vertoonde geen significante bijwerkingen bij deze hogere dosis in duizenden van vrouwen.

Gezien de geneesmiddelafgiftekinetiek die in vitro en in NHP-onderzoeken (niet-menselijke primaten) is waargenomen, wordt verwacht dat de TDF- en TFV-concentraties (gevormd na hydrolyse van de prodrug TDF) in cervicovaginale vloeistof (CVF) binnen enkele dagen een stabiele toestand bereiken en behouden blijven. steady-state-concentraties voor de duur van de geplande 14 dagen ringgebruik. Bemonstering op meerdere tijdstippen en locaties (vaginaal, cervicaal, rectaal en bloed) levert informatie op over de distributie van het geneesmiddel, de kinetiek en, door bemonstering na verwijdering van de ring op dag 14, hoe lang het geneesmiddel aanhoudt. Dit laatste kan belangrijk zijn omdat gedragsstudies suggereren dat sommige vrouwen een ring kunnen verwijderen tijdens de menstruatie of rond seks. Om systemische absorptie vast te leggen, zal bloed worden bemonsterd om de geneesmiddelconcentraties in bloedplasma en PBMC's (perifere mononucleaire bloedcellen) te bepalen. Om de medicijnconcentraties in het genitaal kanaal vast te leggen, wordt CVF bemonsterd met behulp van Dacron-swabs van de introïtus, ectocervix en het gebied grenzend aan de ring. Rectale bemonstering met uitstrijkjes zal ook worden verkregen als deelnemers instemmen met de procedure om de geneesmiddelconcentraties in het rectum te bepalen. Bemonstering op verschillende plaatsen (proximaal en distaal van de ring) levert belangrijke informatie op over hoe goed het geneesmiddel door het genitaal kanaal dringt. Bemonstering van cervixweefsel zal zeer informatief zijn, aangezien het de waarschijnlijke plaats is van medicijnwerking. Biopsieën moeten echter om verschillende redenen spaarzaam worden genomen: ze zijn voor sommigen onaangenaam en verstoren het genezingsproces. Dienovereenkomstig zullen er twee basisbiopten worden genomen voorafgaand aan randomisatie en ringinsertie om de afwezigheid van het onderzoeksgeneesmiddel en voor PD-onderzoeken te bevestigen. Daaropvolgende biopsies voor PK (farmacokinetiek) en PD (farmacodynamische) studies zullen worden uitgesteld totdat de ring is verwijderd. Na verwijdering van de TDF IVR zal een derde biopsie worden verkregen voor PK-onderzoeken. Er zullen twee cervicale biopsieën worden verkregen na verwijdering van de placebo-IVR voor PD-onderzoeken en voor blinde veiligheidsgegevens. De studie zal niet dubbelblind zijn omdat de TDF- en placebo-ringen er niet identiek uitzien. Daarom zal de onderzoeksarts twee biopsieën kunnen nemen van deelnemers in de placebogroep en drie biopsieën van deelnemers in de TDF-ringgroep na ringverwijdering. Om blindheid van de deelnemer te behouden, zullen alle deelnemers worden geïnformeerd dat er twee biopsieën zullen worden genomen voordat de ring wordt ingebracht en dat er 2-3 biopsieën zullen worden genomen na het verwijderen van de ring. Gepaarde biopsieën zullen de beste gegevens opleveren, aangezien het interindividuele variabiliteit zal vermijden; beide sets cervicale biopsieën (pre- en post-IVR-gebruik) zullen worden verkregen tijdens de tweede helft van de menstruatiecyclus van de deelnemer (cyclusdagen 18-23), die vóór de menstruatie valt. Cervicale biopsieën worden verkregen zonder plaatselijke verdoving. Deelnemers kunnen indien gewenst paracetamol nemen voor en/of nadat de biopsieën zijn afgenomen.

Hoofddoel:

• Beoordeel de veiligheid van TDF IVR bij continu gebruik gedurende 14 dagen door gezonde, niet met HIV geïnfecteerde, seksueel abstinente vrouwen, in vergelijking met de placebo IVR

Secundaire doelstelling:

• Onderzoek de farmacokinetiek van het systemische en genitale kanaal van TDF-afgifte tijdens en na 14 dagen continu gebruik van een IVR van het reservoirtype die TDF bevat

Verkennende doelstellingen:

• Evalueer de aanvaardbaarheid van en naleving van de onderzoeks-IVR
• Evalueer de PD tijdens en na 14 dagen continu gebruik van een IVR van het reservoirtype die TDF bevat door de antivirale activiteit van secreties van de geslachtsorganen ex vivo te meten en biopsieweefsel met virus te testen
• Onderzoek de impact van de IVR-studie op de immuniteit van het slijmvlies van het geslachtsorgaan en de vaginale microbiota
• Onderzoek de PK van TDF en TFV in rectale vloeistof tijdens en na 14 dagen continu gebruik van een reservoir-type TDF IVR
• Evalueer de mechanische eigenschappen en het geneesmiddelgehalte na 14 dagen continu gebruik van IVR's van het reservoirtype

Dit is een single-site, tweearmige, gerandomiseerde, enkelblinde, placebogecontroleerde studie. De onderzoekspopulatie zal bestaan ​​uit ongeveer 30 gezonde, 18-45-jarige vrouwen die niet met hiv zijn geïnfecteerd, niet zwanger zijn, seksueel abstinent zijn en geschikte anticonceptie gebruiken, zoals beschreven in het protocol. Deze steekproefomvang werd gekozen met het doel om 12 vrouwen per groep het onderzoek te laten voltooien en omvat extra vrouwen om rekening te houden met deelnemers die het onderzoek mogelijk niet voltooien of verloren zijn gegaan voor de follow-up. Alleen vrouwelijke vrijwilligers zullen worden aangeworven, aangezien een IVR alleen door vrouwen kan worden gebruikt en de eindpunten genitale bemonstering vereisen. Om ervoor te zorgen dat deelnemers worden beschermd tegen zwangerschap tijdens deelname aan het onderzoek, om de variabiliteit tussen anticonceptiemethoden te minimaliseren en om te zorgen voor voldoende tijd tussen de menstruatie voor het gebruik van de ring en het verzamelen van monsters, moeten alle vrijwilligers een laaggedoseerde gecombineerde hormonale anticonceptiepil gebruiken. Aangezien dit een eerste proef bij mensen is met een intravaginale TDF-ring, zullen alleen gezonde vrouwen worden gerekruteerd en zal worden gevraagd om gedurende 14 dagen een TDF of placebo-IVR te dragen.

De geschatte tijd om de studie-inschrijving te voltooien is naar verwachting 9 maanden. Er zijn twee studiegroepen gepland. Beide groepen krijgen de opdracht om in totaal 9 studiebezoeken af ​​te leggen: (Screening [Bezoek 1], Inschrijving [Bezoek 2], Dag 0 [Bezoek 3], 1 [Bezoek 4], 3-5 [Bezoek 5], 7 [ Bezoek 6], 14 [Bezoek 7], 16-18 [Bezoek 8], 21 [bezoek 9]). Op dag 10 van het onderzoek zal er ook een veiligheidsoproep plaatsvinden.

De twee studiegroepen zijn:

1. Reservoir-type TDF IVR-groep;
2. Reservoirtype polyurethaan IVR-groep;

De verwachte duur voor deelnemers is ongeveer 5 - 10 weken (inclusief een screeningbezoek, een inschrijvingsbezoek, twee weken continu IVR-gebruik en één week na verwijdering van de IVR). Deelnemers ondergaan Bezoek 2 binnen 45 dagen na screening. Er worden geen onderzoeksgegevens verzameld na het laatste onderzoek/bezoek voor vroegtijdige beëindiging, tenzij de deelnemer zwanger is tijdens het laatste onderzoek/bezoek voor vroegtijdige beëindiging. Deelnemers die AE's (bijwerkingen) hebben tijdens het laatste onderzoek/bezoek voor vroege beëindiging die niet zijn verdwenen of gestabiliseerd, zullen worden gevolgd na het laatste onderzoek/bezoek voor vroege beëindiging totdat een klinisch aanvaardbare oplossing van de AE('s) is bevestigd en gedocumenteerd. De klinische aanvaardbaarheid van de oplossing wordt bepaald door de PL (programmaleider) in overleg met het Protocol Safety Review Team (PSRT). Deelnemers die zwanger zijn tijdens het laatste onderzoek/bezoek voor vroegtijdige beëindiging kunnen worden gevolgd in overeenstemming met de procedures beschreven in het onderzoeksprotocol.