Sikkerhed og farmakokinetik (PK) af en polyurethan-tenofovir disoproxilfumarat (TDF) vaginal ring (TDF IVR-001)

Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) er et prodrug af TFV (tenofovir), et derivat af adenosin-nukleosidmonofosfonat (nukleotid) med potent antiretroviral (ARV) aktivitet. TDF gennemtrænger celler hurtigere end TFV, hvilket resulterer i øget intracellulær akkumulering af TFV-diphosphat (TFV-DP), den aktive metabolit. TDF er mere potent end TFV og hæmmer HIV-1 (Human Immunodeficiency Virus-1) og herpes simplex virus type 2 (HSV-2) infektion i celle- og vævskulturmodeller ved ca. 100 gange lavere koncentrationer end TFV, hvilket tyder på, at det kan være en fremragende kandidat til forebyggelse af hiv. TDF er licenseret til behandling af HIV-1-infektion i USA, EU, Mellemøsten og Afrika.

Studiet vil finde sted på Albert Einstein College of Medicine i Bronx, New York, USA. Hver deltager vil modtage en IVR (intravaginal ring) indeholdende TDF eller en placeboring. Skederingen vil blive båret uafbrudt i 14 dage. Det vil blive indsat i skeden efter ophør af deltagerens menstruation af undersøgelsesklinikeren ved besøg 3 og fjernet af undersøgelsesklinikeren ved besøg 7. Hver deltager vil blive fulgt i 7 dage efter ringfjernelse.

Det er en hypotese, at både TDF IVR og placebo IVR vil være sikkert og veltolereret blandt raske, seksuelt afholdende kvinder på kombineret hormonel prævention. Nulhypotesen er, at der ikke vil være nogen forskel i sikkerhedsprofilen mellem det aktive produkt og placebo.

Omhyggelige vurderinger af sikkerheden, herunder systemisk og genital kanal, vil blive foretaget med særlig hensyntagen til spørgsmål relateret til irritation og systemisk toksicitet. Designet af undersøgelsen vil tillade sikkerhedssammenligninger af TDF-ring med en placeboring. En 14-dages sikkerheds- og farmakokinetisk undersøgelse foreslås for dette første-i-menneske-studie i henhold til FDA (For and Drug Administration) vejledning. Undersøgelsens varighed blev nøje udvalgt for at kontrollere risikoen for undersøgelsens deltagere. TFV 1% vaginal gel er blevet grundigt testet i kliniske forsøg ved højere doser (8 gange dosismargin) end den forudsagte dosis leveret af TDF IVR-001-studiet, og TFV-gelen viste ingen signifikante bivirkninger ved denne højere dosis i tusindvis af kvinder.

På grund af lægemiddelfrigivelseskinetikken observeret in vitro og i NHP (non-human primate) undersøgelser, forventes TDF og TFV (dannet efter hydrolyse af prodrug TDF) koncentrationer i cervicovaginal væske (CVF) at nå steady state inden for få dage og opretholde steady state-koncentrationer i varigheden af ​​de planlagte 14 dages ringbrug. Prøvetagning på flere tidspunkter og steder (vaginalt, cervikalt, rektalt og blod) vil give information om lægemiddeldistribution, kinetik og, ved prøveudtagning efter ringfjernelse på dag 14, hvor længe lægemidlet varer ved. Sidstnævnte kan være vigtigt, da adfærdsundersøgelser tyder på, at nogle kvinder kan fjerne en ring på tidspunktet for menstruation eller omkring sex. For at fange systemisk absorption vil der blive udtaget blodprøver for at bestemme lægemiddelkoncentrationer i blodplasma og PBMC'er (mononukleære celler fra perifert blod). For at fange koncentrationerne af lægemiddel i kønsorganerne, vil CVF blive udtaget ved hjælp af Dacron-podninger af introitus, ectocervix og området ved siden af ​​ringen. Rektal prøvetagning med podninger vil også blive opnået, hvis deltagerne giver samtykke til proceduren for at bestemme lægemiddelkoncentrationer i endetarmen. Prøveudtagning på forskellige steder (proksimalt og distalt i forhold til ringen) vil give vigtig information om, hvor godt lægemidlet trænger igennem hele kønsorganet. Cervikal vævsprøvetagning vil være meget informativ, da det er det sandsynlige sted for lægemiddelvirkning. Biopsier skal dog tages sparsomt af flere årsager: de er ubehagelige for nogle og ændrer helingsprocessen. I overensstemmelse hermed vil der blive taget to baseline-biopsier før randomisering og ringindsættelse for at bekræfte fravær af undersøgelseslægemiddel og til PD-undersøgelser. Efterfølgende biopsier for PK (farmakokinetik) og PD (farmakodynamik) undersøgelser vil blive forsinket, indtil ringen er fjernet. Efter fjernelse af TDF IVR vil der blive udtaget en tredje biopsi til farmakokinetiske undersøgelser. To cervikale biopsier vil blive taget efter placebo IVR-fjernelse til PD-undersøgelser og for at blinde sikkerhedsdata. Undersøgelsen vil ikke være dobbeltblindet, fordi TDF- og placeboringene ikke er identiske i udseende. Derfor vil studieklinikeren være i stand til at indsamle to biopsier fra deltagere i placebogruppen og tre biopsier fra deltagere i TDF-ringgruppen efter ringfjernelse. For at opretholde deltagerblænding vil alle deltagere blive informeret om, at der vil blive taget to biopsier før ringindsættelse og 2-3 biopsier efter ringfjernelse. Parrede biopsier vil give de bedste data, da det vil undgå inter-individuel variabilitet; begge sæt livmoderhalsbiopsier (præ- og post-IVR-brug) vil blive taget i løbet af anden halvdel af deltagerens menstruationscyklus (cyklusdage 18-23), som er før menstruation. Livmoderhalsbiopsier vil blive taget uden lokalbedøvelse. Deltagerne kan tage acetaminophen før og/eller efter biopsierne er indsamlet, hvis det ønskes.

Primært mål:

• Vurder sikkerheden af ​​TDF IVR, når den anvendes kontinuerligt i 14 dage af raske, HIV-uinficerede, seksuelt afholdende kvinder sammenlignet med placebo IVR.

Sekundært mål:

• Undersøg systemisk og genital trakt PK af TDF-frigivelse under og efter 14 dages kontinuerlig brug af en reservoir-type IVR indeholdende TDF

Udforskende mål:

• Evaluer acceptabiliteten af ​​og overholdelse af undersøgelsens IVR
• Evaluer PD under og efter 14 dages kontinuerlig brug af en reservoirtype IVR indeholdende TDF ved at måle den antivirale aktivitet af sekreter fra kønsorganerne ex vivo og udfordre biopsivæv med virus
• Undersøg virkningen af ​​undersøgelsens IVR på genitalkanalens slimhindeimmunitet og den vaginale mikrobiota
• Undersøg PK af TDF og TFV i rektalvæske under og efter 14 dages kontinuerlig brug af en reservoirtype TDF IVR
• Evaluer mekaniske egenskaber og lægemiddelindhold efter 14 dages kontinuerlig brug af reservoir-type IVR'er

Dette er et enkeltsteds, to-arms, randomiseret enkeltblindt, placebokontrolleret forsøg. Undersøgelsespopulationen vil omfatte ca. 30 raske, 18-45-årige kvinder, som er HIV-uinficerede, ikke-gravide, seksuelt afholdende og bruger passende prævention, som beskrevet i protokollen. Denne stikprøvestørrelse blev valgt med det mål at have 12 kvinder pr. gruppe til at fuldføre undersøgelsen og inkluderer yderligere kvinder for at tage højde for deltagere, som muligvis ikke fuldfører undersøgelsen eller er tabt til opfølgning. Kun kvindelige frivillige vil blive rekrutteret, da en IVR kun kan bruges af kvinder, og endpoints kræver genital prøvetagning. For at sikre, at deltagerne er beskyttet mod graviditet under undersøgelsesdeltagelsen, for at minimere variationen mellem præventionsmetoder og for at sikre tilstrækkelig tid mellem menstruation til ringbrug og prøvetagning, skal alle frivillige bruge lavdosis kombinerede hormonelle præventionspiller. Da dette er et første-i-menneskeligt forsøg med en intravaginal TDF-ring, vil kun raske kvinder blive rekrutteret og vil blive bedt om at bære en TDF eller placebo IVR i 14 dage.

Den omtrentlige tid til at afslutte studietilmeldingen forventes at være 9 måneder. Der er planlagt to studiegrupper. Begge grupper vil blive tildelt til at gennemføre i alt 9 studiebesøg: (Screening [Besøg 1], Tilmelding [Besøg 2], Dage 0 [Besøg 3], 1 [Besøg 4], 3-5 [Besøg 5], 7 [ Besøg 6], 14 [Besøg 7], 16-18 [Besøg 8], 21 [besøg 9]). Der vil også blive gennemført et sikkerhedsopkald på dag 10 af undersøgelsen.

De to studiegrupper er:

1. Reservoir-type TDF IVR gruppe;
2. Reservoir-type polyurethan IVR gruppe;

Den forventede varighed for deltagere er cirka 5 - 10 uger (inklusive et screeningsbesøg, et tilmeldingsbesøg, to ugers kontinuerlig IVR-brug og en uge efter IVR-fjernelse). Deltagerne vil gennemgå besøg 2 inden for 45 dage efter screening. Der vil ikke blive indsamlet undersøgelsesdata efter det afsluttende studie/tidlig afslutningsbesøg, medmindre deltageren er gravid ved det afsluttende studie/tidlig afslutningsbesøg. Deltagere, der har AE'er (uønskede hændelser) ved det endelige studie/tidlige afslutningsbesøg, som ikke er løst eller stabiliseret, vil blive fulgt ud over det endelige studie/tidlige termineringsbesøg, indtil en klinisk acceptabel opløsning af AE er bekræftet og dokumenteret. Klinisk accept af opløsning vil blive afgjort af PL (Program Leader) i samråd med Protocol Safety Review Team (PSRT). Deltagere, der er gravide ved det afsluttende studie/tidlig afslutningsbesøg, kan følges i overensstemmelse med procedurerne beskrevet i undersøgelsesprotokollen.