Säkerhet och farmakokinetik (PK) för en polyuretan-tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) vaginalring (TDF IVR-001)

Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) är en prodrug av TFV (tenofovir), ett derivat av adenosinukleosidmonofosfonat (nukleotid) med potent antiretroviral (ARV) aktivitet. TDF tränger igenom celler snabbare än TFV vilket resulterar i ökad intracellulär ackumulering av TFV-difosfat (TFV-DP), den aktiva metaboliten. TDF är mer potent än TFV och hämmar HIV-1 (Human Immunodeficiency Virus-1) och herpes simplex virus typ 2 (HSV-2) infektion i cell- och vävnadsodlingsmodeller i cirka 100 gånger lägre koncentrationer än TFV, vilket tyder på att det kan vara en utmärkt kandidat för att förebygga hiv. TDF är licensierad för behandling av HIV-1-infektion i USA, EU, Mellanöstern och Afrika.

Studien kommer att äga rum vid Albert Einstein College of Medicine i Bronx, New York, USA. Varje deltagare kommer att få en IVR (intravaginal ring) som innehåller TDF eller en placeboring. Vaginalringen kommer att bäras kontinuerligt i 14 dagar. Den kommer att föras in i slidan efter att deltagarens menstruation upphör, av studieläkaren vid besök 3 och avlägsnas av studieläkaren vid besök 7. Varje deltagare kommer att följas i 7 dagar efter att ringen tagits bort.

Det antas att både TDF IVR och placebo IVR kommer att vara säkra och väl tolererade bland friska, sexuellt avhållsamma kvinnor som använder kombinerade hormonella preventivmedel. Nollhypotesen är att det inte kommer att finnas någon skillnad i säkerhetsprofilen mellan den aktiva produkten och placebo.

Noggranna bedömningar av säkerheten, inklusive systemiska och genitalorgan, kommer att göras med särskild hänsyn till frågor relaterade till irritation och systemisk toxicitet. Utformningen av studien kommer att möjliggöra säkerhetsjämförelser mellan TDF-ring och placeboring. En 14-dagars säkerhets- och farmakokinetisk studie föreslås för denna första-in-human-studie enligt riktlinjer från FDA (For and Drug Administration). Studiens varaktighet valdes noggrant ut för att kontrollera risken för studiedeltagarna. TFV 1% vaginal gel har testats omfattande i kliniska prövningar vid högre doser (8-faldig dosmarginal) än den förväntade dosen som levererades av TDF IVR-001-studien, och TFV-gelen visade inga signifikanta biverkningar vid denna högre dos i tusentals av kvinnor.

Med tanke på läkemedelsfrisättningskinetiken som observerats in vitro och i NHP-studier (icke-humana primater), förväntas TDF- och TFV-koncentrationer (bildade efter hydrolys av prodrugen TDF) i livmoderhalsvätskan (CVF) nå ett stabilt tillstånd inom några dagar och bibehålla steady state-koncentrationer under de planerade 14 dagarnas ringanvändning. Provtagning vid flera tidpunkter och platser (vaginalt, cervikalt, rektalt och blod) kommer att ge information om läkemedelsdistribution, kinetik och, genom provtagning efter ringborttagning på dag 14, hur länge läkemedlet kvarstår. Det senare kan vara viktigt eftersom beteendestudier tyder på att vissa kvinnor kan ta bort en ring vid menstruationstillfället eller runt sex. För att fånga systemisk absorption kommer blodprov att tas för att bestämma läkemedelskoncentrationer i blodplasma och PBMC (perifera mononukleära blodceller). För att fånga koncentrationerna av läkemedel i könsorganen kommer CVF att tas med hjälp av Dacron-pinnar från introitus, ectocervix och området intill ringen. Rektal provtagning med pinnprover kommer också att erhållas om deltagarna samtycker till proceduren för att fastställa läkemedelskoncentrationer i ändtarmen. Provtagning på olika ställen (proximalt och distalt till ringen) kommer att ge viktig information om hur väl läkemedlet tränger igenom genom könsorganen. Cervikal vävnadsprovtagning kommer att vara mycket informativ med tanke på att det är den troliga platsen för läkemedelsverkan. Biopsier måste dock tas sparsamt av flera skäl: de är obekväma för vissa och förändrar läkningsprocessen. Följaktligen kommer två baslinjebiopsier att tas före randomisering och ringinsättning för att bekräfta frånvaro av studieläkemedel och för PD-studier. Efterföljande biopsier för PK (farmakokinetik) och PD (farmakodynamik) studier kommer att försenas tills ringen tas bort. Efter TDF IVR-borttagning kommer en tredje biopsi att tas för PK-studier. Två cervikala biopsier kommer att erhållas efter placebo-IVR-borttagning för PD-studier och för att blinda säkerhetsdata. Studien kommer inte att vara dubbelblind eftersom TDF- och placeboringarna inte är identiska till utseendet. Därför kommer studieläkaren att kunna samla in två biopsier från deltagare i placebogruppen och tre biopsier från deltagare i TDF-ringgruppen efter ringborttagning. För att bibehålla deltagares blindning kommer alla deltagare att informeras om att två biopsier kommer att tas före ringinsättning och 2-3 biopsier kommer att tas efter ringens borttagning. Parade biopsier kommer att ge de bästa data, eftersom det kommer att undvika interindividuell variabilitet; båda uppsättningarna av livmoderhalsbiopsier (pre- och post-IVR-användning) kommer att erhållas under den andra halvan av deltagarens menstruationscykel (cykeldagarna 18-23), som är före menstruationen. Livmoderhalsbiopsier kommer att erhållas utan lokalbedövning. Deltagarna kan ta paracetamol före och/eller efter att biopsierna samlas in om så önskas.

Huvudmål:

• Bedöm säkerheten av TDF IVR när det används kontinuerligt i 14 dagar av friska, HIV-oinfekterade, sexuellt avhållsamma kvinnor, jämfört med placebo IVR

Sekundärt mål:

• Undersök systemisk och genital tract PK av TDF-frisättning under och efter 14 dagars kontinuerlig användning av en IVR av reservoartyp som innehåller TDF

Undersökande mål:

• Utvärdera acceptansen av och efterlevnaden av studiens IVR
• Utvärdera PD under och efter 14 dagars kontinuerlig användning av en IVR av reservoartyp innehållande TDF genom att mäta den antivirala aktiviteten av sekret i könsorganen ex vivo och utmana biopsivävnad med virus
• Undersök effekten av studiens IVR på genitalkanalens slemhinneimmunitet och den vaginala mikrobiotan
• Undersök PK för TDF och TFV i rektalvätska under och efter 14 dagars kontinuerlig användning av en reservoartyp TDF IVR
• Utvärdera mekaniska egenskaper och läkemedelsinnehåll efter 14 dagars kontinuerlig användning av reservoartyp IVR

Detta är en ensidig, tvåarmad, randomiserad enkelblind, placebokontrollerad studie. Studiepopulationen kommer att inkludera cirka 30 friska, 18-45 år gamla kvinnor som är HIV-oinfekterade, icke-gravida, sexuellt abstinenta och som använder adekvat preventivmedel, enligt beskrivningen i protokollet. Denna urvalsstorlek valdes med målet att ha 12 kvinnor per grupp som slutför studien och inkluderar ytterligare kvinnor för att ta hänsyn till deltagare som kanske inte slutför studien eller är förlorade för uppföljning. Endast kvinnliga frivilliga kommer att rekryteras eftersom en IVR endast kan användas av kvinnor och endpoints kräver genital provtagning. För att säkerställa att deltagarna är skyddade från graviditet under studiedeltagandet, för att minimera variationen mellan preventivmetoder och för att säkerställa tillräcklig tid mellan mens för ringanvändning och provtagning, måste alla frivilliga använda lågdos kombinerade hormonella p-piller. Eftersom detta är en första-i-människa prövning av en intravaginal TDF-ring, kommer endast friska kvinnor att rekryteras och kommer att bli ombedda att bära en TDF eller placebo IVR i 14 dagar.

Den ungefärliga tiden för att slutföra studieregistreringen förväntas vara 9 månader. Två studiegrupper planeras. Båda grupperna kommer att tilldelas att genomföra totalt 9 studiebesök: (Screening [Besök 1], Inskrivning [Besök 2], Dagar 0 [Besök 3], 1 [Besök 4], 3-5 [Besök 5], 7 [ Besök 6], 14 [Besök 7], 16-18 [Besök 8], 21 [besök 9]). Ett säkerhetssamtal kommer också att genomföras på dag 10 av studien.

De två studiegrupperna är:

1. TDF IVR-grupp av reservoartyp;
2. IVR-grupp av polyuretan av reservoartyp;

Den förväntade varaktigheten för deltagare är cirka 5 - 10 veckor (inklusive ett screeningbesök, ett inskrivningsbesök, två veckors kontinuerlig IVR-användning och en vecka efter IVR-borttagning). Deltagarna kommer att genomgå besök 2 inom 45 dagar efter screening. Inga studiedata kommer att samlas in efter den slutliga studien/tidigt avslutande besöket om inte deltagaren är gravid vid den slutliga studien/tidigt avslutande besöket. Deltagare som har biverkningar (biverkningar) vid den slutliga studien/tidiga avslutningsbesöket som inte har försvunnit eller stabiliserats kommer att följas efter det slutliga studien/tidigt avslutande besöket tills en kliniskt acceptabel lösning av biverkningarna har bekräftats och dokumenterats. Klinisk acceptans av upplösning kommer att bestämmas av PL (Program Leader) i samråd med Protocol Safety Review Team (PSRT). Deltagare som är gravida vid den slutliga studien/tidigt avslutande besöket kan följas i enlighet med procedurer som beskrivs i studieprotokollet.