Bezpieczeństwo i farmakokinetyka (PK) poliuretanowego pierścienia dopochwowego z fumaranem dizoproksylu tenofowiru (TDF) (TDF IVR-001)

Fumaran dizoproksylu tenofowiru (TDF) jest prolekiem TFV (tenofowiru), pochodnej monofosfonianu adenozynonukleozydu (nukleotydu) o silnym działaniu przeciwretrowirusowym (ARV). TDF przenika do komórek szybciej niż TFV, co powoduje zwiększoną wewnątrzkomórkową akumulację difosforanu TFV (TFV-DP), aktywnego metabolitu. TDF jest silniejszy niż TFV i hamuje zakażenie HIV-1 (ludzkim wirusem upośledzenia odporności-1) i wirusem opryszczki pospolitej typu 2 (HSV-2) w modelach hodowli komórkowych i tkankowych przy około 100-krotnie niższych stężeniach niż TFV, co sugeruje, że może być doskonałym kandydatem do profilaktyki HIV. TDF jest licencjonowany do leczenia zakażenia wirusem HIV-1 w Stanach Zjednoczonych, Unii Europejskiej, na Bliskim Wschodzie iw Afryce.

Badanie odbędzie się w Albert Einstein College of Medicine w Bronksie, Nowy Jork, USA. Każda uczestniczka otrzyma IVR (pierścień dopochwowy) zawierający TDF lub pierścień placebo. Pierścień dopochwowy będzie noszony nieprzerwanie przez 14 dni. Zostanie wprowadzona do pochwy po ustaniu miesiączki uczestniczki przez lekarza prowadzącego badanie podczas wizyty 3 i usunięta przez lekarza prowadzącego badanie podczas wizyty 7. Każdy uczestnik będzie obserwowany przez 7 dni po zdjęciu pierścienia.

Wysunięto hipotezę, że zarówno TDF IVR, jak i placebo IVR będą bezpieczne i dobrze tolerowane przez zdrowe, abstynentne seksualnie kobiety stosujące antykoncepcję hormonalną. Hipoteza zerowa jest taka, że ​​nie będzie różnicy w profilu bezpieczeństwa między produktem aktywnym a placebo.

Przeprowadzona zostanie staranna ocena bezpieczeństwa, w tym ogólnoustrojowego i ogólnoustrojowego, ze szczególnym uwzględnieniem kwestii związanych z podrażnieniem i toksycznością ogólnoustrojową. Projekt badania pozwoli na porównanie bezpieczeństwa pierścienia TDF z pierścieniem placebo. Zgodnie z wytycznymi FDA (For and Drug Administration) proponuje się przeprowadzenie 14-dniowego badania bezpieczeństwa i farmakokinetyki dla tego pierwszego badania na ludziach. Czas trwania badania został starannie dobrany, aby kontrolować ryzyko dla uczestników badania. TFV 1% żel dopochwowy został szeroko przetestowany w badaniach klinicznych przy wyższych dawkach (8-krotny margines dawki) niż przewidywana dawka dostarczona w badaniu TDF IVR-001, a żel TFV nie wykazał żadnych istotnych działań niepożądanych przy tej wyższej dawce w tysiącach kobiet.

Biorąc pod uwagę kinetykę uwalniania leku obserwowaną in vitro i w badaniach NHP (naczelnych innych niż człowiek), oczekuje się, że stężenia TDF i TFV (powstałe w wyniku hydrolizy proleku TDF) w płynie szyjkowo-pochwowym (CVF) osiągną stan stacjonarny w ciągu kilku dni i utrzymają się stężenia w stanie stacjonarnym przez okres planowanych 14 dni stosowania pierścienia. Pobieranie próbek w wielu punktach czasowych i miejscach (pochwa, szyjka macicy, odbytnica i krew) dostarczy informacji na temat dystrybucji leku, kinetyki oraz, poprzez pobieranie próbek po usunięciu pierścienia w dniu 14, jak długo lek się utrzymuje. To ostatnie może być ważne, ponieważ badania behawioralne sugerują, że niektóre kobiety mogą zdejmować pierścionek w czasie miesiączki lub w czasie seksu. Aby uchwycić wchłanianie ogólnoustrojowe, zostanie pobrana próbka krwi w celu określenia stężenia leku w osoczu krwi i PBMC (komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej). Aby uchwycić stężenie leku w drogach rodnych, próbki CVF zostaną pobrane przy użyciu wymazów dacronowych z wejścia do jamy ustnej, ektoszyjki macicy i obszaru przylegającego do pierścienia. Zostanie również pobrane wymazy z odbytnicy, jeśli uczestnicy wyrażą zgodę na procedurę oznaczania stężenia leku w odbytnicy. Pobieranie próbek w różnych miejscach (proksymalnie i dystalnie od pierścienia) dostarczy ważnych informacji na temat tego, jak dobrze lek przenika przez drogi rodne. Pobieranie próbek tkanki szyjki macicy będzie bardzo pouczające, biorąc pod uwagę, że jest to prawdopodobne miejsce działania leku. Jednak biopsje należy wykonywać oszczędnie z kilku powodów: dla niektórych są one niewygodne i wpływają na proces gojenia. W związku z tym przed randomizacją i wprowadzeniem pierścienia zostaną wykonane dwie podstawowe biopsje w celu potwierdzenia braku badanego leku i badań PD. Kolejne biopsje do badań PK (farmakokinetyka) i PD (farmakodynamika) będą opóźnione do czasu usunięcia pierścienia. Po usunięciu TDF IVR zostanie pobrana trzecia biopsja do badań farmakokinetycznych. Dwie biopsje szyjki macicy zostaną wykonane po usunięciu placebo IVR do badań PD i do ślepych danych dotyczących bezpieczeństwa. Badanie nie będzie podwójnie zaślepione, ponieważ pierścienie TDF i placebo nie mają identycznego wyglądu. Dlatego klinicysta prowadzący badanie będzie mógł pobrać dwie biopsje od uczestników z grupy placebo i trzy biopsje od uczestników z grupy pierścienia TDF po usunięciu pierścienia. Aby utrzymać zaślepienie uczestników, wszyscy uczestnicy zostaną poinformowani, że przed założeniem pierścienia zostaną pobrane dwie biopsje, a po usunięciu pierścienia zostaną pobrane 2-3 biopsje. Sparowane biopsje dostarczą najlepszych danych, ponieważ pozwolą uniknąć zmienności międzyosobniczej; oba zestawy biopsji szyjki macicy (przed i po zastosowaniu IVR) zostaną uzyskane w drugiej połowie cyklu miesiączkowego uczestniczki (dni cyklu 18-23), czyli przed miesiączką. Biopsje szyjki macicy zostaną wykonane bez znieczulenia miejscowego. W razie potrzeby uczestnicy mogą przyjmować acetaminofen przed i/lub po pobraniu biopsji.

Podstawowy cel:

• Ocena bezpieczeństwa TDF IVR stosowanego nieprzerwanie przez 14 dni przez zdrowe, niezakażone wirusem HIV, zachowujące abstynencję seksualną kobiety, w porównaniu z placebo IVR

Cel drugorzędny:

• Zbadaj uwalnianie TDF z układu ogólnoustrojowego i dróg rodnych PK w trakcie i po 14 dniach ciągłego stosowania IVR typu zbiornikowego zawierającego TDF

Cele eksploracyjne:

• Oceń dopuszczalność i przestrzeganie badania IVR
• Oceń PD podczas i po 14 dniach ciągłego stosowania IVR typu zbiornikowego zawierającego TDF, mierząc aktywność przeciwwirusową wydzielin z dróg rodnych ex vivo i prowokując tkankę biopsyjną wirusem
• Zbadaj wpływ badania IVR na odporność błony śluzowej dróg rodnych i mikroflorę pochwy
• Zbadanie farmakokinetyki TDF i TFV w płynie z odbytnicy w trakcie i po 14 dniach ciągłego stosowania zbiornikowego TDF IVR
• Oceń właściwości mechaniczne i zawartość leku po 14 dniach ciągłego stosowania IVR typu zbiornikowego

Jest to jednoośrodkowe, dwuramienne, randomizowane, kontrolowane placebo badanie z pojedynczą ślepą próbą. Badana populacja obejmie około 30 zdrowych kobiet w wieku 18-45 lat, niezakażonych wirusem HIV, niebędących w ciąży, abstynentów seksualnych i stosujących odpowiednią antykoncepcję, zgodnie z opisem w protokole. Ta wielkość próby została wybrana w celu ukończenia badania przez 12 kobiet z każdej grupy i uwzględnienia dodatkowych kobiet w celu uwzględnienia uczestników, którzy mogą nie ukończyć badania lub nie mają czasu na obserwację. Rekrutowane będą wyłącznie ochotniczki płci żeńskiej, ponieważ z IVR mogą korzystać wyłącznie kobiety, a punkty końcowe wymagają pobierania próbek narządów płciowych. Aby zapewnić uczestnikom ochronę przed ciążą podczas udziału w badaniu, zminimalizować zmienność między metodami antykoncepcji oraz zapewnić odpowiedni czas między miesiączką na założenie pierścienia i pobranie próbki, wszystkie ochotniczki muszą stosować złożone hormonalne tabletki antykoncepcyjne o małej dawce. Ponieważ jest to pierwsze badanie dopochwowego pierścienia TDF na ludziach, rekrutowane będą tylko zdrowe kobiety, które zostaną poproszone o noszenie TDF lub placebo IVR przez 14 dni.

Oczekuje się, że przybliżony czas zakończenia rejestracji na studia wyniesie 9 miesięcy. Planowane są dwie grupy badawcze. Obie grupy zostaną przydzielone do odbycia łącznie 9 wizyt studyjnych: (Przesiewowe [Wizyta 1], Rejestracja [Wizyta 2], Dni 0 [Wizyta 3], 1 [Wizyta 4], 3-5 [Wizyta 5], 7 [ Wizyta 6], 14 [Wizyta 7], 16-18 [Wizyta 8], 21 [Wizyta 9]). Telefon bezpieczeństwa zostanie również przeprowadzony w dniu 10 badania.

Dwie grupy badawcze to:

1. Grupa TDF IVR typu zbiornikowego;
2. Grupa poliuretanowa typu zbiornikowego IVR;

Przewidywany czas trwania dla uczestników wynosi około 5–10 tygodni (w tym wizyta przesiewowa, wizyta rejestracyjna, dwa tygodnie ciągłego korzystania z IVR i tydzień po usunięciu IVR). Uczestnicy zostaną poddani Wizycie 2 w ciągu 45 dni od badania przesiewowego. Żadne dane z badania nie będą gromadzone po wizycie w ramach badania końcowego/wizyty przedterminowej, chyba że uczestniczka jest w ciąży podczas wizyty w ramach badania końcowego/wizyty przedterminowej. Uczestnicy, u których wystąpiły AE (zdarzenia niepożądane) podczas wizyty w ramach badania końcowego/wizyty przedterminowej, które nie ustąpiły lub nie ustabilizowały się, będą objęci obserwacją po wizycie w ramach badania końcowego/wizyty przedterminowej do czasu potwierdzenia i udokumentowania klinicznie akceptowalnego ustąpienia zdarzenia niepożądanego. Kliniczna akceptowalność rozwiązania zostanie określona przez PL (Lidera Programu) w porozumieniu z Zespołem Przeglądu Bezpieczeństwa Protokołu (PSRT). Uczestniczki, które są w ciąży podczas wizyty w ramach badania końcowego/wczesnej wizyty kończącej, mogą być objęte obserwacją zgodnie z procedurami opisanymi w protokole badania.