Seguridad y farmacocinética (PK) de un anillo vaginal de poliuretano tenofovir disoproxil fumarato (TDF) (TDF IVR-001)

Tenofovir disoproxil fumarate (TDF) es un profármaco de TFV (tenofovir), un derivado monofosfonato (nucleótido) de nucleósido de adenosina con una potente actividad antirretroviral (ARV). El TDF penetra en las células más rápidamente que el TFV, lo que da como resultado una mayor acumulación intracelular de TFV-difosfato (TFV-DP), el metabolito activo. El TDF es más potente que el TFV e inhibe la infección por el VIH-1 (Virus de la Inmunodeficiencia Humana-1) y el virus del herpes simple tipo 2 (HSV-2) en modelos de cultivo de células y tejidos en concentraciones aproximadamente 100 veces más bajas que el TFV, lo que sugiere que puede ser un excelente candidato para la prevención del VIH. TDF tiene licencia para el tratamiento de la infección por VIH-1 en los EE. UU., la Unión Europea, Oriente Medio y África.

El estudio se llevará a cabo en el Colegio de Medicina Albert Einstein en Bronx, Nueva York, EE. UU. Cada participante recibirá un IVR (anillo intravaginal) que contiene TDF o un anillo de placebo. El anillo vaginal se usará continuamente durante 14 días. El médico del estudio lo insertará en la vagina después del cese de la menstruación de la participante en la Visita 3 y lo retirará el médico del estudio en la Visita 7. Cada participante será seguido durante 7 días después de la extracción del anillo.

Se plantea la hipótesis de que tanto el TDF IVR como el placebo IVR serán seguros y bien tolerados entre mujeres sanas y sexualmente abstinentes que toman anticonceptivos hormonales combinados. La hipótesis nula es que no habrá diferencia en el perfil de seguridad entre el producto activo y el placebo.

Se llevarán a cabo evaluaciones cuidadosas de la seguridad, incluido el tracto sistémico y genital, con especial atención a los problemas relacionados con la irritación y la toxicidad sistémica. El diseño del estudio permitirá comparaciones de seguridad del anillo TDF con un anillo de placebo. Se propone un estudio de farmacocinética y seguridad de 14 días para este primer estudio en humanos según las pautas de la FDA (Administración de medicamentos y medicamentos). La duración del estudio se seleccionó cuidadosamente para controlar el riesgo de los participantes del estudio. El gel vaginal TFV al 1 % se probó ampliamente en ensayos clínicos a dosis más altas (margen de dosis de 8 veces) que la dosis predicha administrada por el estudio TDF IVR-001, y el gel TFV no mostró eventos adversos significativos con esta dosis más alta en miles De mujer.

Dada la cinética de liberación del fármaco observada in vitro y en estudios de NHP (primates no humanos), se espera que las concentraciones de TDF y TFV (formado tras la hidrólisis del profármaco TDF) en el líquido cervicovaginal (CVF) alcancen un estado estable en unos pocos días y se mantengan. concentraciones en estado estacionario durante los 14 días planificados de uso del anillo. El muestreo en múltiples puntos de tiempo y sitios (vaginal, cervical, rectal y sanguíneo) proporcionará información sobre la distribución del fármaco, la cinética y, mediante el muestreo después de la extracción del anillo el día 14, cuánto tiempo persiste el fármaco. Esto último puede ser importante ya que los estudios de comportamiento sugieren que algunas mujeres pueden quitarse un anillo en el momento de la menstruación o alrededor del sexo. Para capturar la absorción sistémica, se tomarán muestras de sangre para determinar las concentraciones de fármaco en plasma sanguíneo y PBMC (células mononucleares de sangre periférica). Para capturar las concentraciones de fármaco dentro del tracto genital, se tomarán muestras de CVF utilizando hisopos Dacron del introito, exocérvix y el área adyacente al anillo. También se obtendrán muestras rectales con hisopos si los participantes dan su consentimiento para el procedimiento para determinar las concentraciones de drogas en el recto. La toma de muestras en diferentes sitios (proximal y distal al anillo) proporcionará información importante sobre qué tan bien penetra el fármaco en todo el tracto genital. El muestreo de tejido cervical será muy informativo dado que es el sitio probable de acción del fármaco. Sin embargo, las biopsias deben tomarse con moderación por varias razones: son incómodas para algunos y alteran el proceso de curación. En consecuencia, se tomarán dos biopsias iniciales antes de la aleatorización y la inserción del anillo para confirmar la ausencia del fármaco del estudio y para los estudios de DP. Las biopsias posteriores para estudios PK (farmacocinética) y PD (farmacodinámica) se retrasarán hasta que se extraiga el anillo. Después de la extracción de TDF IVR, se obtendrá una tercera biopsia para estudios PK. Se obtendrán dos biopsias de cuello uterino después de la extracción de IVR de placebo para estudios de DP y para cegar los datos de seguridad. El estudio no será doble ciego porque los anillos de TDF y placebo no son idénticos en apariencia. Por lo tanto, el médico del estudio podrá obtener dos biopsias de los participantes del grupo de placebo y tres biopsias de los participantes del grupo del anillo TDF después de la extracción del anillo. Para mantener el cegamiento de los participantes, se informará a todos los participantes de que se tomarán dos biopsias antes de la inserción del anillo y de 2 a 3 biopsias después de retirar el anillo. Las biopsias pareadas proporcionarán los mejores datos, ya que evitarán la variabilidad interindividual; ambos juegos de biopsias cervicales (antes y después del uso de IVR) se obtendrán durante la segunda mitad del ciclo menstrual de la participante (días 18 a 23 del ciclo), que es antes de la menstruación. Las biopsias cervicales se obtendrán sin anestesia local. Los participantes pueden tomar acetaminofén antes y/o después de que se tomen las biopsias, si así lo desean.

Objetivo primario:

• Evaluar la seguridad de TDF IVR cuando se usa de forma continua durante 14 días por mujeres sanas, no infectadas por el VIH y sexualmente abstinentes, en comparación con el placebo IVR

Objetivo secundario:

• Examinar la farmacocinética sistémica y del tracto genital de la liberación de TDF durante y después de 14 días de uso continuo de un IVR de tipo reservorio que contiene TDF

Objetivos exploratorios:

• Evaluar la aceptabilidad y adherencia al estudio IVR
• Evaluar la PD durante y después de 14 días de uso continuo de un IVR de tipo reservorio que contiene TDF midiendo la actividad antiviral de las secreciones del tracto genital ex vivo y desafiando el tejido de la biopsia con el virus
• Examinar el impacto del estudio IVR en la inmunidad de la mucosa del tracto genital y la microbiota vaginal
• Examinar la farmacocinética de TDF y TFV en fluido rectal durante y después de 14 días de uso continuo de un TDF IVR tipo reservorio
• Evalúe las propiedades mecánicas y el contenido del fármaco después de 14 días de uso continuo de IVR tipo reservorio

Este es un ensayo de un solo sitio, dos brazos, aleatorizado, simple ciego, controlado con placebo. La población del estudio incluirá aproximadamente 30 mujeres sanas de entre 18 y 45 años que no estén infectadas por el VIH, no estén embarazadas, mantengan la abstinencia sexual y usen métodos anticonceptivos adecuados, como se describe en el protocolo. Este tamaño de muestra se eligió con el objetivo de que 12 mujeres por grupo completaran el estudio e incluye mujeres adicionales para tener en cuenta a las participantes que pueden no completar el estudio o perderse durante el seguimiento. Solo se reclutarán mujeres voluntarias, ya que solo las mujeres pueden usar un IVR y los criterios de valoración requieren muestreo genital. Para garantizar que las participantes estén protegidas contra el embarazo durante la participación en el estudio, para minimizar la variabilidad entre los métodos anticonceptivos y para garantizar un tiempo adecuado entre las menstruaciones para el uso del anillo y la recolección de muestras, todas las voluntarias deben usar píldoras anticonceptivas hormonales combinadas de dosis baja. Como este es el primer ensayo en humanos de un anillo TDF intravaginal, solo se reclutarán mujeres sanas y se les pedirá que usen un TDF o un IVR de placebo durante 14 días.

Se espera que el tiempo aproximado para completar la inscripción en el estudio sea de 9 meses. Están previstos dos grupos de estudio. Se asignará a ambos grupos para completar un total de 9 visitas de estudio: (Selección [Visita 1], Inscripción [Visita 2], Días 0 [Visita 3], 1 [Visita 4], 3-5 [Visita 5], 7 [ Visita 6], 14 [Visita 7], 16-18 [Visita 8], 21 [Visita 9]). También se realizará una llamada de seguridad el día 10 del estudio.

Los dos grupos de estudio son:

1. Grupo IVR TDF tipo depósito;
2. Grupo IVR de poliuretano tipo depósito;

La duración esperada para los participantes es de aproximadamente 5 a 10 semanas (incluida una visita de selección, una visita de inscripción, dos semanas de uso continuo de IVR y una semana después de la eliminación de IVR). Los participantes se someterán a la visita 2 dentro de los 45 días posteriores a la selección. No se recopilarán datos del estudio después de la visita del estudio final/terminación anticipada a menos que la participante esté embarazada en la visita del estudio final/terminación anticipada. Los participantes que tengan AE (eventos adversos) en la visita del estudio final/terminación anticipada que no se hayan resuelto o estabilizado serán seguidos más allá de la visita del estudio final/terminación anticipada hasta que se confirme y documente una resolución clínicamente aceptable de los EA. La aceptabilidad clínica de la resolución será determinada por el PL (Líder del programa) en consulta con el Equipo de revisión de seguridad del protocolo (PSRT). A las participantes que estén embarazadas en la visita del estudio final/terminación anticipada se les puede dar seguimiento de acuerdo con los procedimientos descritos en el protocolo del estudio.