폴리우레탄 Tenofovir Disoproxil Fumarate(TDF) 질 링의 안전성 및 약동학(PK) (TDF IVR-001)

테노포비르 디소프록실 푸마레이트(TDF)는 강력한 항레트로바이러스(ARV) 활성을 가진 아데노신 뉴클레오사이드 모노포스포네이트(뉴클레오타이드) 유도체인 TFV(테노포비르)의 전구약물입니다. TDF는 TFV보다 더 빠르게 세포에 침투하여 활성 대사물질인 TFV-이인산(TFV-DP)의 세포내 축적을 증가시킵니다. TDF는 TFV보다 더 강력하고 TFV보다 약 100배 낮은 농도에서 세포 및 조직 배양 모델에서 HIV-1(Human Immunodeficiency Virus-1) 및 HSV-2(herpes simplex virus type 2) 감염을 억제합니다. HIV 예방을 위한 훌륭한 후보가 됩니다. TDF는 미국, 유럽 연합, 중동 및 아프리카에서 HIV-1 감염 치료에 대한 허가를 받았습니다.

이 연구는 미국 뉴욕주 브롱크스에 있는 알버트 아인슈타인 의과대학에서 진행됩니다. 각 참가자는 TDF 또는 플라시보 링이 포함된 IVR(질내 링)을 받습니다. 질 링은 14일 동안 지속적으로 착용합니다. 그것은 방문 3에서 연구 임상의에 의해 참가자의 월경 중단 후 질에 삽입되고 방문 7에서 연구 임상의에 의해 제거될 것입니다. 각 참가자는 링 제거 후 7일 동안 추적됩니다.

TDF IVR과 위약 IVR은 복합 호르몬 피임법을 사용하는 건강하고 성적으로 금욕적인 여성 사이에서 안전하고 내약성이 우수할 것이라는 가설이 있습니다. 귀무 가설은 활성 제품과 위약 간에 안전성 프로필에 차이가 없을 것이라는 것입니다.

자극 및 전신 독성과 관련된 문제를 특별히 고려하여 전신 및 생식기를 포함한 안전성에 대한 신중한 평가가 수행됩니다. 연구 설계를 통해 TDF 링과 위약 링의 안전성을 비교할 수 있습니다. FDA(For and Drug Administration) 지침에 따라 이 최초의 인간 연구를 위해 14일 안전성 및 PK 연구가 제안되었습니다. 연구 기간은 연구 참가자에 대한 위험을 통제하기 위해 신중하게 선택되었습니다. TFV 1% 질 젤은 임상 시험에서 TDF IVR-001 연구에서 예상한 용량보다 고용량(8배 용량 마진)으로 광범위하게 테스트되었으며 TFV 겔은 이 고용량에서 수천 건의 중대한 부작용을 나타내지 않았습니다. 여성의.

시험관 내 및 NHP(비인간 영장류) 연구에서 관찰된 약물 방출 동역학을 감안할 때, 자궁경질액(CVF)의 TDF 및 TFV(전구약물 TDF의 가수분해 후 형성됨) 농도는 며칠 내에 정상 상태에 도달하고 유지될 것으로 예상됩니다. 계획된 14일의 링 사용 기간 동안 정상 상태 농도. 여러 시점 및 부위(질, 자궁경부, 직장 및 혈액)에서 샘플링하면 약물 분포, 동역학 및 14일째 링 제거 후 샘플링을 통해 약물이 얼마나 오래 지속되는지에 대한 정보가 제공됩니다. 후자는 행동 연구에서 일부 여성이 월경 중이나 성관계 전후에 반지를 제거할 수 있다고 제안하기 때문에 중요할 수 있습니다. 전신 흡수를 포착하기 위해 혈액을 샘플링하여 혈장 및 PBMC(말초 혈액 단핵 세포)의 약물 농도를 결정합니다. 생식기 내 약물 농도를 포착하기 위해 CVF는 입구, 자궁경부 및 링에 인접한 영역의 Dacron 면봉을 사용하여 샘플링됩니다. 참가자가 직장 내 약물 농도를 결정하는 절차에 동의하는 경우 면봉으로 직장 샘플링도 수행됩니다. 다른 부위(링의 근위 및 원위)에서 샘플링하면 약물이 생식기 전체에 얼마나 잘 침투하는지에 대한 중요한 정보를 얻을 수 있습니다. 자궁경부 조직 샘플링은 그것이 약물 작용의 가능성이 있는 부위라는 점에서 매우 유익할 것입니다. 그러나 생검은 몇 가지 이유로 드물게 수행되어야 합니다. 생검은 일부 사람들에게 불편하고 치유 과정을 변경합니다. 따라서 연구 약물의 부재를 확인하고 PD 연구를 위해 무작위화 및 고리 삽입 전에 2개의 기준선 생검을 수행할 것입니다. PK(약동학) 및 PD(약력학) 연구를 위한 후속 생검은 링이 제거될 때까지 연기됩니다. TDF IVR 제거 후 PK 연구를 위해 세 번째 생검을 얻습니다. PD 연구 및 맹검 안전성 데이터를 위해 위약 IVR 제거 후 2개의 자궁경부 생검을 얻을 것입니다. TDF와 위약 고리의 모양이 동일하지 않기 때문에 연구는 이중 맹검이 아닙니다. 따라서 연구 임상의는 링 제거 후 위약 그룹의 참가자로부터 2개의 생검을 수집하고 TDF 링 그룹의 참가자로부터 3개의 생검을 수집할 수 있습니다. 참가자 눈가림을 유지하기 위해 모든 참가자에게 링 삽입 전에 2회 생검을 실시하고 링 제거 후 2-3회 생검을 실시한다는 사실을 알립니다. 한 쌍의 생검은 개인 간 가변성을 피하기 때문에 최상의 데이터를 제공합니다. 두 세트의 자궁경부 생검(IVR 사용 전후)은 월경 전인 참가자의 월경 주기 후반부(주기 18-23일)에 수행됩니다. 자궁경부 생검은 국소 마취 없이 시행됩니다. 참가자는 원하는 경우 생검을 수집하기 전 및/또는 후에 아세트아미노펜을 복용할 수 있습니다.

주요 목표:

• 위약 IVR과 비교하여 건강하고 HIV에 감염되지 않았으며 금욕적인 여성이 14일 동안 지속적으로 사용할 때 TDF IVR의 안전성을 평가합니다.

보조 목표:

• TDF가 포함된 저수지형 IVR의 연속 사용 중 및 14일 이후에 TDF 방출의 전신 및 생식기 PK를 검사합니다.

탐구 목표:

• 연구 IVR의 수용 가능성 및 준수 평가
• 생체 외 생식기 분비물의 항바이러스 활성을 측정하고 바이러스로 생검 조직을 챌린지하여 TDF를 포함하는 저장기형 IVR의 14일 연속 사용 중 및 14일 후 PD를 평가합니다.
• 연구 IVR이 생식기 점막 면역 및 질 미생물총에 미치는 영향을 조사합니다.
• Reservoir-type TDF IVR의 14일 연속 사용 중 및 이후 직장액에서 TDF 및 TFV의 PK를 검사합니다.
• Reservoir형 IVR을 14일 연속 사용 후 기계적 물성 및 약물 함량 평가

이것은 단일 부위, 2군, 무작위 단일 맹검, 위약 대조 시험입니다. 연구 인구는 약 30명의 건강한 18-45세 여성으로 HIV에 감염되지 않았으며 임신하지 않았으며 금욕적이고 적절한 피임법을 사용하고 있습니다. 이 샘플 크기는 그룹당 12명의 여성이 연구를 완료하도록 하는 목표로 선택되었으며 연구를 완료하지 못하거나 후속 조치에서 손실된 참가자를 설명하기 위해 추가 여성을 포함합니다. IVR은 여성만 사용할 수 있고 종점에서 생식기 샘플링이 필요하기 때문에 여성 지원자만 모집합니다. 연구에 참여하는 동안 참가자를 임신으로부터 보호하고, 피임 방법 간의 변동성을 최소화하고, 링 사용과 샘플 수집을 위한 월경 사이의 적절한 시간을 보장하기 위해 모든 지원자는 저용량 복합 호르몬 피임약을 사용해야 합니다. 이것은 질내 TDF 링의 인체 최초 시험이므로 건강한 여성만 모집하고 14일 동안 TDF 또는 위약 IVR을 착용하도록 요청받을 것입니다.

연구 등록을 완료하는 대략적인 시간은 9개월이 될 것으로 예상됩니다. 두 개의 스터디 그룹이 계획되어 있습니다. 두 그룹 모두 총 9회의 연구 방문을 완료하도록 지정됩니다: (스크리닝[방문 1], 등록[방문 2], 0일[방문 3], 1[방문 4], 3-5[방문 5], 7[ 방문 6], 14 [방문 7], 16-18 [방문 8], 21 [방문 9]). 연구 10일차에 안전 전화도 실시할 것입니다.

두 스터디 그룹은 다음과 같습니다.

1. 저수지형 TDF IVR군;
2. 저수조형 폴리우레탄 IVR기;

참가자의 예상 기간은 약 5 - 10주입니다(선별 방문, 등록 방문, 2주 연속 IVR 사용 및 IVR 제거 후 1주 포함). 참가자는 스크리닝 45일 이내에 방문 2를 겪게 됩니다. 참가자가 최종 연구/조기 종료 방문에서 임신하지 않는 한 최종 연구/조기 종료 방문 후에 연구 데이터가 수집되지 않습니다. 최종 연구/조기 종료 방문에서 해결되거나 안정화되지 않은 AE(부작용)가 있는 참가자는 AE(들)의 임상적으로 허용 가능한 해결이 확인되고 문서화될 때까지 최종 연구/조기 종료 방문 이후에 추적될 것입니다. 해결의 임상적 허용 여부는 프로토콜 안전성 검토 팀(PSRT)과 협의하여 PL(프로그램 리더)이 결정합니다. 최종 연구/조기 종료 방문에서 임신한 참가자는 연구 프로토콜에 설명된 절차에 따라 따를 수 있습니다.