Bezpečnost a farmakokinetika (PK) polyuretanového tenofovir-disoproxil-fumarátu (TDF) vaginálního kroužku (TDF IVR-001)

Tenofovir-disoproxil-fumarát (TDF) je proléčivo TFV (tenofovir), derivátu adenosinnukleosidmonofosfonátu (nukleotidu) se silnou antiretrovirovou (ARV) aktivitou. TDF proniká buňkami rychleji než TFV, což vede ke zvýšené intracelulární akumulaci TFV-difosfátu (TFV-DP), aktivního metabolitu. TDF je účinnější než TFV a inhibuje infekci HIV-1 (virus lidské imunodeficience-1) a herpes simplex typu 2 (HSV-2) v modelech buněčných a tkáňových kultur v přibližně 100krát nižších koncentracích než TFV, což naznačuje, že může být vynikajícím kandidátem na prevenci HIV. TDF je licencován pro léčbu infekce HIV-1 v USA, Evropské unii, na Středním východě a v Africe.

Studie bude probíhat na Albert Einstein College of Medicine v Bronxu, New York, USA. Každý účastník obdrží IVR (intravaginální kroužek) obsahující TDF nebo placebo kroužek. Vaginální kroužek se bude nosit nepřetržitě po dobu 14 dnů. Bude vložen do pochvy po ukončení menstruace účastníka studiem klinickým lékařem při návštěvě 3 a odstraněn klinickým lékařem studie při návštěvě 7. Každý účastník bude sledován po dobu 7 dnů po odebrání prstenu.

Předpokládá se, že jak TDF IVR, tak placebo IVR budou bezpečné a dobře tolerované u zdravých, sexuálně abstinujících žen užívajících kombinovanou hormonální antikoncepci. Nulová hypotéza je, že mezi aktivním přípravkem a placebem nebude žádný rozdíl v bezpečnostním profilu.

Bude provedeno pečlivé posouzení bezpečnosti, včetně systémového a genitálního traktu, se zvláštním zřetelem na otázky související s podrážděním a systémovou toxicitou. Návrh studie umožní srovnání bezpečnosti TDF kroužku s placebem. Pro tuto první studii u člověka je navržena 14denní studie bezpečnosti a farmakokinetiky podle pokynů FDA (For and Drug Administration). Délka studie byla pečlivě vybrána tak, aby byla kontrolována rizika pro účastníky studie. TFV 1% vaginální gel byl rozsáhle testován v klinických studiích při vyšších dávkách (8násobné dávkové rozpětí), než je předpokládaná dávka dodávaná ve studii TDF IVR-001, a TFV gel nevykazoval žádné významné nežádoucí účinky při této vyšší dávce v tisících žen.

Vzhledem ke kinetice uvolňování léčiva pozorované in vitro a ve studiích NHP (nečlověk na primátech) se očekává, že koncentrace TDF a TFV (vznikající po hydrolýze proléčiva TDF) v cervikovaginální tekutině (CVF) dosáhnou ustáleného stavu během několika dnů a udrží se koncentrace v ustáleném stavu po dobu plánovaných 14 dnů používání kroužku. Odběr vzorků v různých časových bodech a místech (vaginální, cervikální, rektální a krev) poskytne informace o distribuci léčiva, kinetice a odběrem vzorků po odstranění kroužku v den 14 o tom, jak dlouho léčivo přetrvává. To druhé může být důležité, protože studie chování naznačují, že některé ženy mohou odstranit prsten v době menstruace nebo při sexu. Pro zachycení systémové absorpce se odebere krev ke stanovení koncentrací léčiva v krevní plazmě a PBMC (mononukleární buňky periferní krve). K zachycení koncentrací léku v genitálním traktu bude CVF odebráno pomocí Dacronových výtěrů z introitu, ektocervixu a oblasti sousedící s kroužkem. Rektální odběry s tampony budou také získány, pokud účastníci souhlasí s postupem stanovení koncentrací léčiva v konečníku. Odběr vzorků z různých míst (proximálně a distálně od kroužku) poskytne důležité informace o tom, jak dobře lék proniká do genitálního traktu. Odběr vzorků cervikální tkáně bude vysoce informativní vzhledem k tomu, že se jedná o pravděpodobné místo účinku léku. Biopsie se však musí provádět střídmě z několika důvodů: pro některé jsou nepříjemné a mění proces hojení. V souladu s tím budou před randomizací a vložením kroužku odebrány dvě základní biopsie k potvrzení nepřítomnosti studovaného léčiva a pro studie PD. Následné biopsie pro PK (farmakokinetické) a PD (farmakodynamické) studie budou odloženy, dokud nebude kroužek odstraněn. Po odstranění TDF IVR bude provedena třetí biopsie pro farmakokinetické studie. Po odstranění IVR placeba pro PD studie a pro zaslepení údajů o bezpečnosti budou získány dvě cervikální biopsie. Studie nebude dvojitě zaslepená, protože kruhy TDF a placeba nejsou identické. Klinický lékař studie tedy bude moci shromáždit dvě biopsie od účastníků ve skupině s placebem a tři biopsie od účastníků ve skupině s kroužkem TDF po odstranění kroužku. Aby se zachovalo zaslepení účastníků, budou všichni účastníci informováni, že před zavedením kroužku budou odebrány dvě biopsie a po odstranění kroužku budou odebrány 2–3 biopsie. Párové biopsie poskytnou nejlepší data, protože zabrání interindividuální variabilitě; obě sady cervikálních biopsií (použití před a po IVR) budou získány během druhé poloviny menstruačního cyklu účastnice (18.–23. den cyklu), která je před menstruací. Cervikální biopsie budou získány bez lokálního anestetika. Účastníci mohou v případě potřeby užívat acetaminofen před a/nebo po odběru biopsií.

Primární cíl:

• Posoudit bezpečnost TDF IVR při nepřetržitém používání po dobu 14 dnů zdravými, HIV-neinfikovanými, sexuálně abstinujícími ženami ve srovnání s placebem IVR

Sekundární cíl:

• Zkontrolujte PK systémového a genitálního traktu uvolňování TDF během a po 14 dnech nepřetržitého používání IVR typu rezervoáru obsahujícího TDF

Průzkumné cíle:

• Vyhodnotit přijatelnost a dodržování studijního IVR
• Vyhodnoťte PD během a po 14 dnech nepřetržitého používání IVR typu rezervoáru obsahujícího TDF měřením antivirové aktivity sekretů genitálního traktu ex vivo a vystavením bioptické tkáně viru
• Prozkoumejte dopad studie IVR na slizniční imunitu genitálního traktu a vaginální mikroflóru
• Vyšetřte PK TDF a TFV v rektální tekutině během a po 14 dnech nepřetržitého používání TDF IVR typu rezervoáru
• Vyhodnoťte mechanické vlastnosti a obsah léčiva po 14 dnech nepřetržitého používání IVR zásobníkového typu

Toto je jednomístná, dvouramenná, randomizovaná, jednoduše zaslepená, placebem kontrolovaná studie. Populace studie bude zahrnovat přibližně 30 zdravých žen ve věku 18-45 let, které jsou neinfikované HIV, netěhotné, sexuálně abstinující a používají vhodnou antikoncepci, jak je popsáno v protokolu. Tato velikost vzorku byla vybrána s cílem, aby studii dokončilo 12 žen na skupinu, a zahrnuje další ženy, které budou odpovídat za účastnice, které nemusí dokončit studii nebo nebudou následovat. Budou přijímány pouze dobrovolnice, protože IVR mohou používat pouze ženy a koncové body vyžadují odběr vzorků z genitálií. Aby se zajistilo, že účastníci budou během účasti ve studii chráněni před těhotenstvím, aby se minimalizovala variabilita mezi antikoncepčními metodami a aby se zajistila dostatečná doba mezi menstruací pro použití kroužku a odběrem vzorku, musí všechny dobrovolnice používat nízkodávkové kombinované hormonální antikoncepční pilulky. Vzhledem k tomu, že se jedná o první studii intravaginálního TDF kroužku u lidí, budou vybrány pouze zdravé ženy a budou požádány, aby nosily TDF nebo placebo IVR po dobu 14 dnů.

Předpokládaná doba dokončení zápisu do studia je 9 měsíců. Jsou plánovány dvě studijní skupiny. Obě skupiny budou mít za úkol absolvovat celkem 9 studijních návštěv: (screening [návštěva 1], zápis [návštěva 2], 0. den [návštěva 3], 1 [návštěva 4], 3-5 [návštěva 5], 7 [ Návštěva 6], 14 [Návštěva 7], 16-18 [Návštěva 8], 21 [Návštěva 9]). V den 10 studie bude také provedeno bezpečnostní volání.

Tyto dvě studijní skupiny jsou:

1. Skupina TDF IVR typu nádrž;
2. Polyuretanová skupina IVR zásobníkového typu;

Očekávaná doba trvání pro účastníky je přibližně 5–10 týdnů (včetně screeningové návštěvy, návštěvy zapsané do seznamu, dvou týdnů nepřetržitého používání IVR a jednoho týdne po odstranění IVR). Účastníci podstoupí návštěvu 2 do 45 dnů od screeningu. Po závěrečné studii/návštěvě před předčasným ukončením nebudou shromažďovány žádné údaje ze studie, pokud účastnice nebude při závěrečné studii/návštěvě před předčasným ukončením těhotná. Účastníci, kteří mají AE (nežádoucí příhody) při závěrečné studii/návštěvě před předčasným ukončením, které neustoupily nebo se nestabilizovaly, budou sledováni i po skončení závěrečné studie/návštěvy před předčasným ukončením, dokud nebude potvrzeno a zdokumentováno klinicky přijatelné vymizení AE. Klinickou přijatelnost řešení určí PL (vedoucí programu) po konzultaci s týmem pro hodnocení bezpečnosti protokolu (PSRT). Účastnice, které jsou těhotné při závěrečné studii/návštěvě předčasného ukončení, mohou být sledovány v souladu s postupy popsanými v protokolu studie.