A poliuretán tenofovir-dizoproxil-fumarát (TDF) hüvelygyűrű biztonságossága és farmakokinetikája (PK) (TDF IVR-001)

A tenofovir-dizoproxil-fumarát (TDF) a TFV (tenofovir) prodrugja, egy adenozin-nukleozid-monofoszfonát- (nukleotid-) származék, amely erős antiretrovirális (ARV) hatással rendelkezik. A TDF gyorsabban áthatja a sejteket, mint a TFV, ami a TFV-difoszfát (TFV-DP), az aktív metabolit fokozott intracelluláris felhalmozódását eredményezi. A TDF hatásosabb, mint a TFV, és gátolja a HIV-1 (humán immundeficiencia vírus-1) és a 2-es típusú herpes simplex vírus (HSV-2) fertőzést sejt- és szövettenyésztési modellekben, körülbelül 100-szor alacsonyabb koncentrációban, mint a TFV, ami arra utal, hogy kiváló jelölt a HIV megelőzésére. A TDF engedélyt kapott a HIV-1 fertőzés kezelésére az Egyesült Államokban, az Európai Unióban, a Közel-Keleten és Afrikában.

A vizsgálatra az Albert Einstein Orvostudományi Főiskolán kerül sor Bronxban, New York államban. Minden résztvevő kap egy IVR-t (intravaginális gyűrűt), amely TDF-et vagy placebo-gyűrűt tartalmaz. A hüvelygyűrűt 14 napig folyamatosan viseljük. A résztvevő menzeszének leállását követően a 3. viziten a vizsgálati klinikus helyezi be a hüvelybe, majd a 7. viziten a vizsgálati klinikus eltávolítja. Minden résztvevőt 7 napig követnek a gyűrű eltávolítását követően.

Feltételezések szerint mind a TDF IVR, mind a placebo IVR biztonságos és jól tolerálható a kombinált hormonális fogamzásgátlást használó egészséges, szexuálisan absztinens nők körében. A nullhipotézis az, hogy nem lesz különbség az aktív termék és a placebo biztonságossági profiljában.

Gondos biztonsági értékeléseket kell végezni, beleértve a szisztémás és a nemi szerveket, különös tekintettel az irritációval és a szisztémás toxicitással kapcsolatos kérdésekre. A vizsgálat felépítése lehetővé teszi a TDF gyűrű és a placebo gyűrű biztonságos összehasonlítását. Ehhez az első emberen végzett vizsgálathoz 14 napos biztonságossági és farmakokinetikai vizsgálatot javasolnak az FDA (For and Drug Administration) útmutatása szerint. A vizsgálat időtartamát gondosan választották meg, hogy ellenőrizzék a vizsgálatban résztvevők kockázatát. A TFV 1%-os hüvelygélt széles körben tesztelték klinikai vizsgálatok során a TDF IVR-001 vizsgálat által előre jelzett dózisnál magasabb dózisoknál (8-szoros dóziskülönbség), és a TFV gél nem mutatott jelentős nemkívánatos eseményeket ennél a magasabb dózisnál ezrekben. nőké.

Tekintettel az in vitro és az NHP (nem humán főemlős) vizsgálatokban megfigyelt gyógyszerkibocsátási kinetikára, a cervicovaginális folyadékban (CVF) a TDF és a TFV (amely a TDF prodrug hidrolízisét követően alakul ki) koncentrációja várhatóan néhány napon belül eléri az egyensúlyi állapotot, és fenntartja. egyensúlyi koncentrációk a tervezett 14 napos gyűrűhasználat időtartamára. A több időpontban és helyen végzett mintavétel (hüvelyi, nyaki, rektális és vér) információkat szolgáltat a gyógyszer eloszlásáról, kinetikájáról, és a gyűrű eltávolítása utáni mintavétellel a 14. napon arról, hogy mennyi ideig marad fenn a gyógyszer. Ez utóbbi fontos lehet, mivel a viselkedési tanulmányok azt sugallják, hogy egyes nők menstruáció idején vagy szex körül eltávolíthatják a gyűrűt. A szisztémás felszívódás rögzítése érdekében vérmintát vesznek, hogy meghatározzák a gyógyszer koncentrációját a vérplazmában és a PBMC-ben (perifériás vér mononukleáris sejtjei). A nemi traktusban lévő gyógyszerkoncentrációk rögzítéséhez a CVF-ből Dacron-tamponmintát vesznek az introitusról, az ectocervixről és a gyűrűvel szomszédos területről. Abban az esetben, ha a résztvevők beleegyeznek a végbélben lévő gyógyszerkoncentráció meghatározására irányuló eljárásba, akkor a végbélből mintát vesznek tamponnal. A különböző helyeken (a gyűrűtől proximálisan és distalisan) végzett mintavétel fontos információkkal szolgál arról, hogy a gyógyszer mennyire áthatol a nemi traktusban. A méhnyakszövet-mintavétel rendkívül informatív, mivel ez a gyógyszer hatásának valószínű helye. A biopsziákat azonban több okból is takarékosan kell venni: egyesek számára kellemetlenek, és megváltoztatják a gyógyulási folyamatot. Ennek megfelelően két kiindulási biopsziát vesznek a randomizálás és a gyűrű beillesztése előtt a vizsgálati gyógyszer hiányának megerősítésére és a PD vizsgálatokhoz. A PK (farmakokinetikai) és PD (farmakodinamikai) vizsgálatokhoz szükséges későbbi biopsziákat a gyűrű eltávolításáig elhalasztják. A TDF IVR eltávolítását követően harmadik biopsziát vesznek a PK vizsgálatokhoz. Két méhnyak-biopsziát vesznek a placebo IVR eltávolítása után a PD vizsgálatokhoz és a vak biztonsági adatokhoz. A vizsgálat nem lesz kettős vak, mert a TDF és a placebo gyűrűk megjelenésében nem azonosak. Ezért a vizsgálati klinikus képes lesz két biopsziát gyűjteni a placebo-csoport résztvevőitől és három biopsziát a TDF-gyűrűcsoport résztvevőitől a gyűrű eltávolítása után. A résztvevők vakságának fenntartása érdekében minden résztvevőt tájékoztatni kell arról, hogy a gyűrű behelyezése előtt két biopsziát, a gyűrű eltávolítása után pedig 2-3 biopsziát vesznek. A páros biopsziák biztosítják a legjobb adatokat, mivel elkerülik az egyének közötti változékonyságot; mindkét sorozat méhnyakbiopsziát (IVR használat előtti és utáni) a résztvevő menstruációs ciklusának második felében (a ciklus 18-23. napjaiban), azaz a menstruációt megelőzően veszik. A méhnyak biopsziáját helyi érzéstelenítés nélkül veszik. A résztvevők szükség esetén acetaminofent vehetnek a biopszia levétele előtt és/vagy után.

Az elsődleges célkítűzés:

• Mérje fel a TDF IVR biztonságosságát, ha egészséges, HIV-fertőzött, szexuálisan absztinens nők 14 napig folyamatosan használják, összehasonlítva a placebo IVR-rel.

Másodlagos cél:

• Vizsgálja meg a TDF felszabadulás szisztémás és genitális traktusban mért PK-ját TDF-et tartalmazó tartályos típusú IVR 14 napos folyamatos használata során és után.

Kutatási célok:

• Értékelje a vizsgálati IVR elfogadhatóságát és betartását
• Értékelje a PD-t a TDF-et tartalmazó tartály típusú IVR 14 napos folyamatos használata alatt és után, ex vivo mérve a genitális traktus szekrécióinak vírusellenes aktivitását, és a biopsziás szövetet vírussal megfertőzve.
• Vizsgálja meg az IVR vizsgálat hatását a genitális traktus nyálkahártyájának immunitására és a hüvelyi mikrobiotára
• Vizsgálja meg a TDF és a TFV PK-ját a rektális folyadékban a tartályos típusú TDF IVR 14 napos folyamatos használata alatt és után.
• Értékelje a mechanikai tulajdonságokat és a gyógyszertartalmat a tartályos típusú IVR-ek 14 napos folyamatos használata után

Ez egy egyhelyes, kétkarú, randomizált, egyvak, placebo-kontrollos vizsgálat. A vizsgálati populáció körülbelül 30 egészséges, 18-45 éves nőt foglal magában, akik nem HIV-fertőzöttek, nem terhesek, szexuálisan absztinensek és megfelelő fogamzásgátlást alkalmaznak a protokollban leírtak szerint. Ezt a mintanagyságot azzal a céllal választották ki, hogy csoportonként 12 nő végezze el a vizsgálatot, és további nőket vegyen figyelembe azoknak a résztvevőknek a számbavételére, akik esetleg nem fejezik be a vizsgálatot, vagy elvesznek a nyomon követésben. Csak női önkénteseket vesznek fel, mivel az IVR-t csak nők használhatják, és a végpontokhoz nemi szervi mintavétel szükséges. Annak érdekében, hogy a résztvevők védve legyenek a terhességgel szemben a vizsgálatban való részvétel során, a fogamzásgátló módszerek közötti eltérések minimalizálása, valamint a menstruáció közötti megfelelő idő biztosítása a gyűrűhasználat és a mintavétel között, minden önkéntesnek alacsony dózisú kombinált hormonális fogamzásgátló tablettát kell használnia. Mivel ez egy intravaginális TDF-gyűrű első emberen végzett kísérlete, csak egészséges nőket vesznek fel, és 14 napig TDF- vagy placebo IVR-t kell viselniük.

A tanulmányi beiratkozás hozzávetőleges ideje 9 hónap. Két tanulmányi csoportot terveznek. Mindkét csoportot összesen 9 tanulmányi látogatásra osztják be: (Szűrés [1. látogatás], beiratkozás [2. látogatás], 0. nap [3. látogatás], 1. [4. látogatás], 3-5. [5. látogatás], 7 [ 6. látogatás], 14. [7. látogatás], 16-18. [8. látogatás], 21. [9. látogatás]). A vizsgálat 10. napján egy Biztonsági felhívás is megtörténik.

A két tanulmányi csoport a következő:

1. Tároló típusú TDF IVR csoport;
2. Tartályos poliuretán IVR csoport;

A résztvevők várható időtartama körülbelül 5-10 hét (beleértve a szűrővizsgálatot, a beiratkozási látogatást, a két hét folyamatos IVR-használatot és az IVR eltávolítását követő egy hetet). A résztvevők a 2. látogatáson esnek át a szűrést követő 45 napon belül. Az utolsó vizsgálati/korai befejező látogatást követően nem gyűjtünk vizsgálati adatokat, kivéve, ha a résztvevő terhes az utolsó vizsgálati/korai felmondási látogatáson. Azokat a résztvevőket, akiknél az utolsó vizsgálati/korai befejező látogatás során nem szűntek meg vagy nem stabilizálódnak a nemkívánatos események (mellékhatások), a végső vizsgálaton/korai befejező látogatáson túl is követni fogják, amíg a nemkívánatos események klinikailag elfogadható megoldását meg nem erősítik és dokumentálják. A megoldás klinikai elfogadhatóságát a PL (Program Leader) határozza meg a Protokoll Biztonsági Ellenőrző Csoportjával (PSRT) egyeztetve. Azok a résztvevők, akik a végső vizsgálati/korai befejező látogatáson terhesek, a vizsgálati protokollban leírt eljárásoknak megfelelően követhetők.