Polyuretaani-tenofoviiridisoproksiilifumaraatti (TDF) -emätinrenkaan turvallisuus ja farmakokinetiikka (PK) (TDF IVR-001)

Tenofoviiridisoproksiilifumaraatti (TDF) on TFV:n (tenofoviiri) aihiolääke, adenosiininukleosidimonofosfonaatti (nukleotidi) -johdannainen, jolla on voimakas antiretroviraalinen (ARV) aktiivisuus. TDF läpäisee solut nopeammin kuin TFV, mikä johtaa TFV-difosfaatin (TFV-DP), aktiivisen metaboliitin, lisääntyneeseen solunsisäiseen kertymiseen. TDF on tehokkaampi kuin TFV ja estää HIV-1- (ihmisen immuunikatovirus-1) ja herpes simplex -virustyypin 2 (HSV-2) -infektiota solu- ja kudosviljelymalleissa noin 100 kertaa pienemmillä pitoisuuksilla kuin TFV, mikä viittaa siihen, että se saattaa olla erinomainen ehdokas HIV:n ehkäisyyn. TDF on lisensoitu HIV-1-infektion hoitoon Yhdysvalloissa, Euroopan unionissa, Lähi-idässä ja Afrikassa.

Tutkimus suoritetaan Albert Einstein College of Medicine -yliopistossa Bronxissa, New Yorkissa, Yhdysvalloissa. Jokainen osallistuja saa IVR:n (intravaginaalisen renkaan), joka sisältää TDF:n tai plaseborenkaan. Emätinrengasta käytetään jatkuvasti 14 päivän ajan. Tutkimuskliinikko asettaa sen emättimeen osallistujan kuukautisten päättymisen jälkeen käynnillä 3 ja tutkimuskliinikon poistaa käynnillä 7. Jokaista osallistujaa seurataan 7 päivää renkaan poistamisen jälkeen.

Oletuksena on, että sekä TDF IVR että lumelääke IVR ovat turvallisia ja hyvin siedettyjä terveillä, seksuaalisesti pidättäytyneillä naisilla, jotka käyttävät yhdistelmähormonaalista ehkäisyä. Nollahypoteesi on, että aktiivisen tuotteen ja lumelääkkeen turvallisuusprofiilissa ei ole eroa.

Turvallisuusarvioinnit, mukaan lukien systeemiset ja sukupuolielimet, suoritetaan huolellisesti ottaen erityisesti huomioon ärsytykseen ja systeemiseen toksisuuteen liittyvät seikat. Tutkimuksen suunnittelu mahdollistaa TDF-renkaan turvallisuusvertailun plaseborenkaaseen. Tälle ensimmäiselle ihmistutkimukselle ehdotetaan 14 päivän turvallisuutta ja farmakokineettistä tutkimusta FDA:n (For and Drug Administration) ohjeiden mukaisesti. Tutkimuksen kesto valittiin huolellisesti, jotta tutkimukseen osallistujille aiheutuu riskiä. TFV 1 % emätingeeliä on testattu laajasti kliinisissä tutkimuksissa suuremmilla annoksilla (8-kertainen annosmarginaali) kuin TDF IVR-001 -tutkimuksessa ennustettu annos, ja TFV-geeli ei osoittanut merkittäviä haittavaikutuksia tällä suuremmalla annoksella tuhansittain. naisista.

Kun otetaan huomioon in vitro ja NHP-tutkimuksissa (ei-ihmiskädelliset) havaitut lääkkeen vapautumiskinetiikat, TDF- ja TFV-pitoisuuksien (joka muodostuu aihiolääke-TDF:n hydrolyysin seurauksena) kohdunkaulanesteen (CVF) odotetaan saavuttavan vakaan tilan muutamassa päivässä ja pysyvän. vakaan tilan pitoisuudet suunnitellun 14 päivän renkaan käytön ajan. Näytteenotto useissa aikapisteissä ja paikoissa (emättimen, kohdunkaulan, peräsuolen ja veri) antaa tietoa lääkkeen jakautumisesta, kinetiikasta ja renkaan poiston jälkeen ottamalla näytteitä päivänä 14, kuinka kauan lääke säilyy. Jälkimmäinen voi olla tärkeää, koska käyttäytymistutkimukset viittaavat siihen, että jotkut naiset voivat poistaa renkaan kuukautisten aikana tai seksin aikana. Systeemisen imeytymisen havaitsemiseksi verinäyte otetaan lääkeainepitoisuuksien määrittämiseksi veriplasmassa ja PBMC:issä (perifeerisen veren mononukleaarisolut). Lääkkeen pitoisuuksien sieppaamiseksi sukuelinten sisällä CVF-näytteet otetaan käyttämällä Dacron-näytteitä introitus-, ektoserva- ja renkaan viereiseltä alueelta. Myös peräsuolen näytteet otetaan vanupuikolla, jos osallistujat suostuvat toimenpiteeseen lääkeainepitoisuuksien määrittämiseksi peräsuolessa. Näytteenotto eri kohdista (proksimaalisesti ja distaalisesti renkaaseen) antaa tärkeää tietoa siitä, kuinka hyvin lääkeaine tunkeutuu sukupuolielimiin. Kohdunkaulan kudosnäytteenotto on erittäin informatiivinen, koska se on todennäköinen lääkkeen vaikutuspaikka. Biopsiat on kuitenkin otettava säästeliäästi useista syistä: ne ovat joillekin epämukavia ja muuttavat paranemisprosessia. Sen mukaisesti otetaan kaksi lähtötilanteen biopsiaa ennen satunnaistamista ja renkaan lisäämistä tutkimuslääkkeen puuttumisen varmistamiseksi ja PD-tutkimuksia varten. Myöhemmät biopsiat PK (farmakokinetiikka) ja PD (farmakodynamiikka) tutkimuksia varten viivästyvät, kunnes rengas poistetaan. TDF IVR:n poistamisen jälkeen otetaan kolmas biopsia PK-tutkimuksia varten. Kaksi kohdunkaulan biopsiaa otetaan lumelääkkeen IVR-poiston jälkeen PD-tutkimuksia ja sokkoturvallisuustietoja varten. Tutkimusta ei tehdä kaksoissokkoutetuksi, koska TDF- ja plaseborenkaat eivät ole ulkonäöltään identtisiä. Siksi tutkimuskliinikko pystyy keräämään kaksi biopsiaa lumeryhmän osallistujilta ja kolme biopsiaa TDF-rengasryhmän osallistujilta renkaan poistamisen jälkeen. Osallistujien sokkoutumisen säilyttämiseksi kaikille osallistujille ilmoitetaan, että kaksi biopsiaa otetaan ennen renkaan asettamista ja 2-3 biopsiaa renkaan poistamisen jälkeen. Parilliset biopsiat tarjoavat parhaat tiedot, koska ne välttävät yksilöiden välisen vaihtelun. molemmat kohdunkaulan biopsiasarjat (ennen ja jälkeen IVR:n käyttöä) otetaan osallistujan kuukautiskierron toisella puoliskolla (kiertopäivät 18-23), joka on ennen kuukautisia. Kohdunkaulan biopsiat otetaan ilman paikallispuudutusta. Osallistujat voivat halutessaan ottaa asetaminofeenia ennen ja/tai sen jälkeen, kun biopsia otetaan.

Ensisijainen tavoite:

• Arvioi TDF IVR:n turvallisuutta, kun terveet, HIV-tartunnan saamattomat, seksuaalisesti pidättäytyneet naiset käyttävät sitä jatkuvasti 14 päivän ajan verrattuna lumelääkkeeseen IVR:ään.

Toissijainen tavoite:

• Tutkia TDF:n vapautumisen systeemistä ja sukupuolielinten PK:ta TDF:tä sisältävän säiliötyyppisen IVR:n jatkuvan käytön aikana ja sen jälkeen 14 päivän ajan.

Tutkimustavoitteet:

• Arvioi tutkimuksen IVR:n hyväksyttävyys ja noudattaminen
• Arvioi PD TDF:tä sisältävän säiliötyyppisen IVR:n jatkuvan käytön aikana ja sen jälkeen mittaamalla sukuelinten eritteiden antiviraalinen aktiivisuus ex vivo ja haastamalla biopsiakudos viruksella
• Tutki IVR-tutkimuksen vaikutusta sukuelinten limakalvojen immuniteettiin ja emättimen mikrobiotaan
• Tutki TDF:n ja TFV:n PK peräsuolen nesteessä säiliötyyppisen TDF IVR:n jatkuvan käytön aikana ja sen jälkeen 14 päivän ajan.
• Arvioi mekaaniset ominaisuudet ja lääkepitoisuus 14 päivän jatkuvan säiliötyyppisten IVR-laitteiden käytön jälkeen

Tämä on yksipaikkainen, kaksihaarainen, satunnaistettu yksisokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus. Tutkimuspopulaatiossa on noin 30 tervettä, 18-45-vuotiasta naista, jotka ovat HIV-tartunnan saamattomia, ei-raskaana, seksuaalisesti pidättyväisiä ja käyttävät riittävää ehkäisyä pöytäkirjan mukaisesti. Tämä otoskoko valittiin siten, että 12 naista ryhmää kohden suorittaa tutkimuksen ja sisältää lisää naisia ​​niiden osallistujien huomioon ottamiseksi, jotka eivät ehkä ole saaneet tutkimusta valmiiksi tai ovat kadonneet seurantaan. Vain naispuolisia vapaaehtoisia rekrytoidaan, koska IVR-laitetta voivat käyttää vain naiset ja päätepisteet edellyttävät sukuelinten näytteenottoa. Kaikkien vapaaehtoisten on käytettävä pieniannoksisia yhdistelmäehkäisytabletteja, jotta osallistujat ovat suojassa raskaudelta tutkimukseen osallistumisen aikana, jotta ehkäisymenetelmien vaihtelu minimoidaan ja kuukautisten välillä renkaan käytön ja näytteenoton välillä varmistetaan riittävä aika. Koska tämä on ensimmäinen ihmisillä suoritettu emättimensisäisen TDF-renkaan koe, vain terveitä naisia ​​rekrytoidaan ja heitä pyydetään käyttämään TDF- tai lumelääkettä 14 päivän ajan.

Arvioitu aika opintoihin ilmoittautumiseen on 9 kuukautta. Suunnitteilla on kaksi opintoryhmää. Molemmille ryhmille määrätään suorittamaan yhteensä 9 opintokäyntiä: (Seulonta [käynti 1], ilmoittautuminen [käynti 2], päivät 0 [käynti 3], 1 [käynti 4], 3-5 [käynti 5], 7 [ Käynti 6], 14 [käynti 7], 16-18 [käynti 8], 21 [käynti 9]). Tutkimuspäivänä 10 suoritetaan myös turvallisuuspuhelu.

Kaksi tutkimusryhmää ovat:

1. Reservoir-tyyppinen TDF IVR-ryhmä;
2. Reservoir-tyyppinen polyuretaani IVR-ryhmä;

Osallistujien arvioitu kesto on noin 5 - 10 viikkoa (sisältäen seulontakäynnin, ilmoittautumiskäynnin, kahden viikon jatkuvan IVR:n käytön ja viikon IVR:n poistamisen jälkeen). Osallistujat käyvät Visit 2:ssa 45 päivän sisällä seulonnasta. Tutkimustietoja ei kerätä loppututkimuksen / ennenaikaisen lopetuskäynnin jälkeen, ellei osallistuja ole raskaana loppututkimuksen / ennenaikaisen lopetuskäynnin aikana. Osallistujia, joilla on viimeisellä tutkimuskäynnillä/aikaisen lopetuskäynnillä havaittuja haittavaikutuksia, jotka eivät ole parantuneet tai stabiloituneet, seurataan viimeisen tutkimuksen/aikaisen lopetuskäynnin jälkeen, kunnes haittavaikutusten kliinisesti hyväksyttävä ratkaisu on vahvistettu ja dokumentoitu. PL (Program Leader) määrittää ratkaisun kliinisen hyväksyttävyyden neuvotellen Protocol Safety Review Teamin (PSRT) kanssa. Osallistujia, jotka ovat raskaana loppututkimuksen/varhaisen lopetuskäynnin aikana, voidaan seurata tutkimusprotokollassa kuvattujen menettelyjen mukaisesti.