Безопасность и фармакокинетика (ФК) полиуретанового вагинального кольца тенофовира дизопроксила фумарата (TDF) (TDF IVR-001)

Тенофовира дизопроксилфумарат (TDF) является пролекарством TFV (тенофовира), производным аденозиннуклеозидмонофосфоната (нуклеотида) с мощной антиретровирусной (АРВ) активностью. TDF проникает в клетки быстрее, чем TFV, что приводит к повышенному внутриклеточному накоплению TFV-дифосфата (TFV-DP), активного метаболита. TDF более эффективен, чем TFV, и ингибирует инфекцию ВИЧ-1 (вирус иммунодефицита человека-1) и вирус простого герпеса типа 2 (HSV-2) в моделях клеточных и тканевых культур примерно в 100 раз более низких концентрациях, чем TFV, что позволяет предположить, что он может быть отличным кандидатом для профилактики ВИЧ. TDF лицензирован для лечения инфекции ВИЧ-1 в США, Европейском Союзе, на Ближнем Востоке и в Африке.

Исследование будет проходить в Медицинском колледже Альберта Эйнштейна в Бронксе, Нью-Йорк, США. Каждый участник получит IVR (интравагинальное кольцо), содержащее TDF или кольцо плацебо. Вагинальное кольцо будет носиться непрерывно в течение 14 дней. Он будет вставлен во влагалище после прекращения менструаций у участницы врачом-исследователем при посещении 3 и удален врачом-исследователем при посещении 7. За каждым участником будет наблюдаться в течение 7 дней после снятия кольца.

Предполагается, что как IVR TDF, так и IVR плацебо будут безопасны и хорошо переносятся здоровыми женщинами, воздерживающимися от половой жизни и принимающими комбинированные гормональные контрацептивы. Нулевая гипотеза состоит в том, что не будет различий в профиле безопасности между активным продуктом и плацебо.

Будут проведены тщательные оценки безопасности, в том числе для системного и полового тракта, с особым вниманием к вопросам, связанным с раздражением и системной токсичностью. Дизайн исследования позволит сравнить безопасность кольца TDF с кольцом плацебо. В соответствии с руководством FDA (For and Drug Administration) для этого первого исследования на людях предлагается 14-дневное исследование безопасности и фармакокинетики. Продолжительность исследования была тщательно подобрана, чтобы контролировать риск для участников исследования. 1% вагинальный гель TFV был тщательно протестирован в клинических испытаниях при более высоких дозах (8-кратный предел дозы), чем прогнозируемая доза, полученная в исследовании TDF IVR-001, и гель TFV не показал значительных побочных эффектов при этой более высокой дозе в тысячах. женщин.

Учитывая кинетику высвобождения лекарственного средства, наблюдаемую in vitro и в исследованиях NHP (приматов, отличных от человека), ожидается, что концентрации TDF и TFV (образующиеся в результате гидролиза пролекарства TDF) в цервиковагинальной жидкости (CVF) достигнут равновесного состояния в течение нескольких дней и будут поддерживаться. равновесные концентрации в течение запланированных 14 дней использования кольца. Взятие образцов в нескольких точках времени и в разных местах (вагинальное, цервикальное, ректальное и кровь) предоставит информацию о распределении лекарственного средства, кинетике и, путем взятия образцов после удаления кольца на 14-й день, о том, как долго лекарство сохраняется. Последнее может быть важно, поскольку исследования поведения показывают, что некоторые женщины могут снимать кольцо во время менструации или во время секса. Чтобы зафиксировать системную абсорбцию, будут взяты образцы крови для определения концентрации лекарственного средства в плазме крови и РВМС (мононуклеарных клетках периферической крови). Чтобы зафиксировать концентрацию препарата в половых путях, CVF будет взята с использованием дакроновых мазков из входа, эктоцервикса и области, прилегающей к кольцу. Ректальные пробы с мазками также будут получены, если участники согласятся на процедуру определения концентрации наркотиков в прямой кишке. Взятие образцов в разных местах (проксимально и дистально по отношению к кольцу) даст важную информацию о том, насколько хорошо наркотик проникает в половые пути. Образец ткани шейки матки будет очень информативным, учитывая, что это вероятное место действия препарата. Однако биопсию следует проводить с осторожностью по нескольким причинам: для некоторых она неудобна и влияет на процесс заживления. Соответственно, перед рандомизацией и введением кольца будут взяты две базовые биопсии для подтверждения отсутствия исследуемого препарата и для исследований ФД. Последующие биопсии для исследований ФК (фармакокинетика) и ФД (фармакодинамика) будут отложены до тех пор, пока кольцо не будет удалено. После удаления TDF IVR будет получена третья биопсия для исследования фармакокинетики. Две биопсии шейки матки будут получены после удаления плацебо IVR для исследований PD и слепых данных по безопасности. Исследование не будет двойным слепым, поскольку кольца TDF и плацебо не идентичны по внешнему виду. Таким образом, врач-исследователь сможет взять две биопсии у участников группы плацебо и три биоптата у участников группы, получавшей кольцо TDF после удаления кольца. Для того, чтобы сохранить ослепление участников, все участники будут проинформированы о том, что будут взяты две биопсии до введения кольца и 2-3 биопсии будут взяты после удаления кольца. Парные биопсии обеспечат наилучшие данные, так как это позволит избежать межиндивидуальной вариабельности; оба набора биопсий шейки матки (до и после использования IVR) будут получены во время второй половины менструального цикла участницы (18-23 дни цикла), то есть до менструации. Биопсия шейки матки будет получена без местной анестезии. При желании участники могут принимать ацетаминофен до и/или после сбора биопсии.

Основная цель:

• Оценить безопасность IVR с тенофовиром при непрерывном использовании в течение 14 дней здоровыми, не инфицированными ВИЧ женщинами, воздерживающимися от половой жизни, по сравнению с IVR с плацебо.

Второстепенная цель:

• Изучите фармакокинетику высвобождения тенофовира системным и половым трактами во время и после 14 дней непрерывного использования ИВР резервуарного типа, содержащего тенофовир.

Исследовательские цели:

• Оценить приемлемость и приверженность IVR исследования
• Оцените PD во время и после 14 дней непрерывного использования IVR резервуарного типа, содержащего TDF, путем измерения противовирусной активности выделений половых путей ex vivo и контрольной биопсии ткани с вирусом.
• Изучить влияние исследования IVR на иммунитет слизистой оболочки половых путей и вагинальную микробиоту.
• Изучите фармакокинетику TDF и TFV в ректальной жидкости во время и после 14 дней непрерывного использования TDF IVR резервуарного типа.
• Оцените механические свойства и содержание лекарств после 14 дней непрерывного использования IVR резервуарного типа.

Это одноцентровое рандомизированное одностороннее слепое плацебо-контролируемое исследование с двумя группами. Исследуемая популяция будет включать примерно 30 здоровых женщин в возрасте от 18 до 45 лет, которые не инфицированы ВИЧ, не беременны, воздерживаются от половой жизни и используют адекватную контрацепцию, как описано в протоколе. Этот размер выборки был выбран с целью, чтобы 12 женщин в группе завершили исследование, и включает дополнительных женщин для учета участников, которые могут не завершить исследование или выпасть из-под наблюдения. Будут набраны только женщины-добровольцы, поскольку IVR могут использовать только женщины, а конечные точки требуют взятия образцов из половых органов. Для обеспечения защиты участников от беременности во время участия в исследовании, для сведения к минимуму вариабельности методов контрацепции и для обеспечения достаточного времени между менструациями для использования кольца и сбора образцов все добровольцы должны использовать низкодозированные комбинированные гормональные противозачаточные таблетки. Поскольку это первое испытание интравагинального кольца TDF на людях, в нем будут участвовать только здоровые женщины, которым будет предложено носить TDF или плацебо IVR в течение 14 дней.

Ожидается, что примерное время для завершения регистрации на обучение составит 9 месяцев. Планируется две учебные группы. Обеим группам будет поручено пройти в общей сложности 9 учебных посещений: (скрининг [посещение 1], регистрация [посещение 2], дни 0 [посещение 3], 1 [посещение 4], 3-5 [посещение 5], 7 [посещение]. Визит 6], 14 [Визит 7], 16-18 [Визит 8], 21 [Визит 9]). На 10-й день исследования также будет проведен звонок о безопасности.

Две исследовательские группы:

1. Группа ИВР ТДФ резервуарного типа;
2. Группа IVR полиуретановая резервуарного типа;

Ожидаемая продолжительность для участников составляет примерно 5–10 недель (включая контрольный визит, визит для регистрации, две недели непрерывного использования IVR и одну неделю после отключения IVR). Участники пройдут визит 2 в течение 45 дней после скрининга. Никакие данные исследования не будут собираться после Заключительного исследования/Визита досрочного прекращения, если только участница не беременна во время Заключительного исследования/Визита досрочного прекращения. Участники, у которых во время Заключительного исследования/Визита досрочного прекращения возникли НЯ (нежелательные явления), которые не разрешились или не стабилизировались, будут находиться под наблюдением после окончания Заключительного исследования/Визита досрочного прекращения до тех пор, пока клинически приемлемое разрешение НЯ не будет подтверждено и задокументировано. Клиническая приемлемость разрешения будет определяться PL (руководителем программы) в консультации с группой проверки безопасности протокола (PSRT). За беременными женщинами во время заключительного визита исследования/раннего завершающего визита можно наблюдать в соответствии с процедурами, описанными в протоколе исследования.