Sikkerhet og farmakokinetikk (PK) til en polyuretan Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) vaginal ring (TDF IVR-001)

Tenofovirdisoproksilfumarat (TDF) er et prodrug av TFV (tenofovir), et derivat av adenosinukleosidmonofosfonat (nukleotid) med kraftig antiretroviral (ARV) aktivitet. TDF gjennomsyrer cellene raskere enn TFV, noe som resulterer i økt intracellulær akkumulering av TFV-difosfat (TFV-DP), den aktive metabolitten. TDF er mer potent enn TFV og hemmer HIV-1 (Human Immunodeficiency Virus-1) og herpes simplex virus type 2 (HSV-2) infeksjon i celle- og vevskulturmodeller ved omtrent 100 ganger lavere konsentrasjoner enn TFV, noe som tyder på at det kan være en utmerket kandidat for forebygging av HIV. TDF er lisensiert for behandling av HIV-1-infeksjon i USA, EU, Midtøsten og Afrika.

Studiet vil finne sted ved Albert Einstein College of Medicine i Bronx, New York, USA. Hver deltaker vil motta en IVR (intravaginal ring) som inneholder TDF eller en placeboring. Skjederingen vil bæres kontinuerlig i 14 dager. Det vil bli satt inn i skjeden etter opphør av deltakerens menstruasjon, av studieklinikeren ved besøk 3 og fjernet av studieklinikeren ved besøk 7. Hver deltaker vil bli fulgt i 7 dager etter fjerning av ringen.

Det antas at både TDF IVR og placebo IVR vil være trygt og godt tolerert blant friske, seksuelt avholdende kvinner på kombinert hormonell prevensjon. Nullhypotesen er at det ikke vil være noen forskjell i sikkerhetsprofilen mellom det aktive preparatet og placebo.

Nøye vurderinger av sikkerhet, inkludert systemisk og genital trakt, vil bli foretatt med spesiell hensyntagen til problemer knyttet til irritasjon og systemisk toksisitet. Utformingen av studien vil tillate sikkerhetssammenligninger av TDF-ring til en placeboring. En 14-dagers sikkerhets- og PK-studie er foreslått for denne første-i-menneske-studien i henhold til FDA (For and Drug Administration) veiledning. Studiens varighet ble nøye valgt for å kontrollere risikoen for studiedeltakerne. TFV 1 % vaginal gel har blitt grundig testet i kliniske studier ved høyere doser (8 ganger dosemargin) enn den forutsagte dosen levert av TDF IVR-001-studien, og TFV-gelen viste ingen signifikante bivirkninger ved denne høyere dosen i tusenvis av kvinner.

Gitt medikamentfrigjøringskinetikken observert in vitro og i NHP-studier (ikke-menneskelige primater), forventes TDF og TFV (dannet etter hydrolyse av prodrug TDF) konsentrasjoner i cervicovaginal væske (CVF) å nå steady state innen noen få dager og opprettholde steady state-konsentrasjoner i løpet av de planlagte 14 dagene med ringbruk. Prøvetaking på flere tidspunkter og steder (vaginalt, cervical, rektalt og blod) vil gi informasjon om medikamentdistribusjon, kinetikk, og ved prøvetaking etter ringfjerning på dag 14, hvor lenge medikamentet varer. Det siste kan være viktig ettersom atferdsstudier tyder på at noen kvinner kan fjerne en ring ved menstruasjon eller rundt sex. For å fange opp systemisk absorpsjon, vil det bli tatt blodprøver for å bestemme medikamentkonsentrasjoner i blodplasma og PBMC (perifere blodmononukleære celler). For å fange opp konsentrasjonene av medikament i kjønnsorganene, vil CVF bli tatt prøver ved hjelp av Dacron vattpinner av introitus, ectocervix og området ved siden av ringen. Rektal prøvetaking med vattpinner vil også bli tatt hvis deltakerne samtykker til prosedyren for å bestemme legemiddelkonsentrasjoner i endetarmen. Prøvetaking på forskjellige steder (proksimalt og distalt i forhold til ringen) vil gi viktig informasjon om hvor godt stoffet gjennomsyrer gjennom kjønnsorganet. Cervikal vevsprøvetaking vil være svært informativ gitt at det er det sannsynlige stedet for legemiddelvirkning. Imidlertid må biopsier tas med måte av flere grunner: de er ubehagelige for noen og endrer helingsprosessen. Følgelig vil to baseline-biopsier bli tatt før randomisering og ringinnsetting for å bekrefte fravær av studiemedikament og for PD-studier. Påfølgende biopsier for PK (farmakokinetikk) og PD (farmakodynamikk) studier vil bli forsinket til ringen er fjernet. Etter fjerning av TDF IVR vil det bli tatt en tredje biopsi for PK-studier. To cervikale biopsier vil bli tatt etter placebo IVR-fjerning for PD-studier og for å blinde sikkerhetsdata. Studien vil ikke være dobbeltblindet fordi TDF- og placeboringene ikke er identiske i utseende. Derfor vil studieklinikeren kunne samle inn to biopsier fra deltakere i placebogruppen og tre biopsier fra deltakere i TDF-ringgruppen etter ringfjerning. For å opprettholde deltakerblindingen vil alle deltakere bli informert om at det vil bli tatt to biopsier før ringinnsetting og 2-3 biopsier etter ringfjerning. Parede biopsier vil gi de beste dataene, da det vil unngå interindividuell variasjon; begge settene med livmorhalsbiopsier (pre- og post-IVR-bruk) vil bli tatt i løpet av andre halvdel av deltakerens menstruasjonssyklus (syklusdager 18-23), som er før menstruasjon. Livmorhalsbiopsier vil bli tatt uten lokalbedøvelse. Deltakerne kan ta paracetamol før og/eller etter at biopsiene er samlet inn hvis ønskelig.

Hovedmål:

• Vurder sikkerheten til TDF IVR når den brukes kontinuerlig i 14 dager av friske, HIV-uinfiserte, seksuelt avholdende kvinner, sammenlignet med placebo IVR

Sekundært mål:

• Undersøk systemisk og genital tract PK av TDF-frigjøring under og etter 14 dager med kontinuerlig bruk av en reservoartype IVR som inneholder TDF

Utforskende mål:

• Vurder akseptabiliteten av og etterlevelsen av studiens IVR
• Evaluer PD under og etter 14 dager med kontinuerlig bruk av en reservoartype IVR som inneholder TDF ved å måle den antivirale aktiviteten til kjønnsorgansekresjoner ex vivo og utfordre biopsivev med virus
• Undersøk virkningen av studiens IVR på kjønnsorganets slimhinneimmunitet og vaginal mikrobiota
• Undersøk PK av TDF og TFV i rektalvæske under og etter 14 dager med kontinuerlig bruk av en reservoartype TDF IVR
• Evaluer mekaniske egenskaper og medikamentinnhold etter 14 dager med kontinuerlig bruk av reservoartype IVR

Dette er en enkeltsteds, to-arms, randomisert enkeltblind, placebokontrollert studie. Studiepopulasjonen vil omfatte ca. 30 friske, 18-45 år gamle kvinner som er HIV-uinfiserte, ikke-gravide, seksuelt avholdende og bruker adekvat prevensjon, som beskrevet i protokollen. Denne utvalgsstørrelsen ble valgt med målet om å ha 12 kvinner per gruppe til å fullføre studien og inkluderer flere kvinner for å ta hensyn til deltakere som kanskje ikke fullfører studien eller er tapt for oppfølging. Kun kvinnelige frivillige vil bli rekruttert siden en IVR bare kan brukes av kvinner og endepunktene krever kjønnsprøver. For å sikre at deltakerne er beskyttet mot graviditet under studiedeltakelsen, for å minimere variasjonen mellom prevensjonsmetoder, og for å sikre tilstrekkelig tid mellom mens for ringbruk og prøvetaking, må alle frivillige bruke lavdose kombinerte hormonelle prevensjonspiller. Siden dette er en første-i-menneskelig utprøving av en intravaginal TDF-ring, vil kun friske kvinner bli rekruttert og vil bli bedt om å bruke TDF eller placebo IVR i 14 dager.

Den omtrentlige tiden for å fullføre studieregistreringen forventes å være 9 måneder. Det er planlagt to studiegrupper. Begge gruppene vil bli tildelt til å gjennomføre totalt 9 studiebesøk: (Screening [Besøk 1], Påmelding [Besøk 2], Dager 0 [Besøk 3], 1 [Besøk 4], 3-5 [Besøk 5], 7 [ Besøk 6], 14 [Besøk 7], 16-18 [Besøk 8], 21 [besøk 9]). En sikkerhetssamtale vil også bli gjennomført på dag 10 av studien.

De to studiegruppene er:

1. Reservoir-type TDF IVR gruppe;
2. Reservoar-type polyuretan IVR gruppe;

Forventet varighet for deltakerne er omtrent 5 - 10 uker (inkludert et screeningbesøk, et påmeldingsbesøk, to uker med kontinuerlig IVR-bruk og en uke etter fjerning av IVR). Deltakerne vil gjennomgå besøk 2 innen 45 dager etter screening. Ingen studiedata vil bli samlet inn etter den endelige studien/tidlig avslutningsbesøket med mindre deltakeren er gravid ved den endelige studien/tidlig avslutningsbesøket. Deltakere som har AE (uønskede hendelser) ved den endelige studien/tidlig avslutningsbesøket som ikke har løst eller stabilisert seg, vil bli fulgt utover den endelige studien/tidlig avslutningsbesøket inntil en klinisk akseptabel løsning av bivirkningene er bekreftet og dokumentert. Klinisk aksept av løsning vil bli bestemt av PL (programleder) i samråd med Protocol Safety Review Team (PSRT). Deltakere som er gravide ved den endelige studien/tidlig avslutningsbesøk kan følges i samsvar med prosedyrene beskrevet i studieprotokollen.