ポリウレタン テノホビル ジソプロキシル フマル酸塩 (TDF) 膣リングの安全性と薬物動態 (PK) (TDF IVR-001)

テノホビル ジソプロキシル フマル酸塩 (TDF) は、強力な抗レトロウイルス (ARV) 活性を持つアデノシン ヌクレオシド モノホスホネート (ヌクレオチド) 誘導体である TFV (テノホビル) のプロドラッグです。 TDF は TFV よりも速く細胞に浸透し、その結果、活性代謝物である TFV-二リン酸 (TFV-DP) の細胞内蓄積が増加します。 TDF は TFV より強力で、細胞および組織培養モデルにおける HIV-1 (ヒト免疫不全ウイルス-1) および単純ヘルペスウイルス 2 型 (HSV-2) の感染を TFV よりも約 100 倍低い濃度で阻害します。 HIV の予防に最適です。 TDF は、米国、欧州連合、中東、アフリカで HIV-1 感染症の治療薬として認可されています。

この研究は、米国ニューヨーク州ブロンクスにあるアルバート・アインシュタイン医科大学で行われます。 各参加者は、TDF またはプラセボ リングを含む IVR (膣内リング) を受け取ります。 膣リングは14日間継続して装着します。 参加者の月経停止後、来院 3 で治験臨床医によって膣に挿入され、来院 7 で治験臨床医によって取り出されます。 各参加者は指輪の取り外し後 7 日間追跡調査されます。

TDF IVR とプラセボ IVR は両方とも安全であり、ホルモン併用避妊薬を服用している健康で性的禁欲のある女性の間では十分に許容されるという仮説が立てられています。 帰無仮説は、有効成分とプラセボの間で安全性プロファイルに違いはないということです。

全身および生殖管を含む安全性の慎重な評価は、刺激および全身毒性に関連する問題を特別に考慮して行われます。 研究のデザインにより、TDF リングとプラセボ リングの安全性の比較が可能になります。 このファーストインヒト研究では、FDA (For and Drug Administration) のガイダンスに従って、14 日間の安全性および PK 研究が提案されています。 研究期間は、研究参加者へのリスクを制御するために慎重に選択されました。 TFV 1% 膣ジェルは、TDF IVR-001 研究で送達される予測用量よりも高い用量 (8 倍の用量マージン) で臨床試験で広範囲にテストされており、TFV ジェルはこの高用量で数千回の投与でも重大な有害事象を示さなかった女性の。

in vitro および NHP (非ヒト霊長類) 研究で観察された薬物放出動態を考慮すると、頸膣液 (CVF) 中の TDF および TFV (プロドラッグ TDF の加水分解後に形成される) 濃度は、数日以内に定常状態に達し、維持されると予想されます。計画された 14 日間のリング使用期間中の定常状態の濃度。 複数の時点および部位 (膣、子宮頸部、直腸および血液) でのサンプリングにより、薬物の分布、動態、および 14 日目のリング除去後のサンプリングにより、薬物がどのくらいの期間持続するかについての情報が得られます。 行動研究では、女性によっては月経時やセックスの前後に指輪を外す可能性があることが示唆されているため、後者は重要である可能性があります。 全身吸収を把握するために、血液が採取され、血漿および PBMC (末梢血単核球) 中の薬物濃度が測定されます。 生殖管内の薬物の濃度を捕捉するために、膣口、子宮頸部、および輪に隣接する領域のダクロン綿棒を使用してCVFがサンプリングされます。 参加者が直腸内の薬物濃度を測定する手順に同意した場合は、綿棒を使用した直腸サンプリングも行われます。 異なる部位（リングの近位および遠位）でサンプリングすると、薬物が生殖管全体にどの程度浸透するかに関する重要な情報が得られます。 子宮頸部組織のサンプリングは、薬物が作用する可能性が高い部位であることを考えると、非常に有益です。 ただし、生検はいくつかの理由から慎重に行う必要があります。生検は一部の人にとって不快であり、治癒プロセスを変化させます。 したがって、治験薬の不在を確認するため、およびPD研究のために、無作為化およびリング挿入の前に2回のベースライン生検が行われる。 PK (薬物動態) および PD (薬力学) 研究のためのその後の生検は、リングが除去されるまで延期されます。 TDF IVR 除去後、PK 研究のために 3 回目の生検が行われます。 PD 研究および安全性データを盲検化するために、プラセボ IVR 除去後に 2 つの子宮頸部生検が採取されます。 TDF リングとプラセボ リングは外観が同一ではないため、この研究は二重盲検ではありません。 したがって、治験の臨床医は、リング除去後にプラセボ群の参加者から 2 つの生検材料を採取し、TDF リンググループの参加者から 3 つの生検材料を採取することができます。 参加者の盲検化を維持するために、リング挿入前に 2 回の生検が行われ、リング除去後に 2 ～ 3 回の生検が行われることがすべての参加者に通知されます。 ペア生検は個人間のばらつきを避けるため、最良のデータを提供します。両方の子宮頸部生検（IVR 使用前および IVR 使用後）は、参加者の月経周期の後半（周期 18 ～ 23 日目）、つまり月経前に採取されます。 子宮頸部生検は局所麻酔なしで行われます。 参加者は、希望に応じて生検材料の採取前および/または採取後にアセトアミノフェンを摂取することができます。

第一目的：

• 健康で HIV に感染していない性的禁欲者の女性が 14 日間連続使用した場合の TDF IVR の安全性を、プラセボ IVR と比較して評価する。

二次的な目的:

• TDF を含むリザーバー型 IVR の 14 日間の連続使用中および使用後の TDF 放出の全身および生殖管の PK を検査します。

探索的な目的:

• 研究 IVR の受容性と遵守状況を評価する
• TDF を含むリザーバー型 IVR の 14 日間の連続使用中および使用後の PD を、生殖管分泌物の ex vivo およびウイルス感染生検組織の抗ウイルス活性を測定することによって評価します。
• IVR研究が生殖管粘膜免疫と膣微生物叢に及ぼす影響を調べる
• リザーバー型 TDF IVR の 14 日間の連続使用中および使用後の直腸液中の TDF および TFV の PK を検査します。
• リザーバー型 IVR を 14 日間連続使用した後の機械的特性と薬物含有量を評価する

これは、単一施設、二群、無作為化単一盲検、プラセボ対照試験です。 研究集団には、プロトコールに記載されているように、HIVに感染しておらず、妊娠しておらず、性的禁欲を有し、適切な避妊を行っている、18～45歳の健康な女性約30人が含まれます。 このサンプルサイズは、グループあたり 12 人の女性が研究を完了するという目標を持って選択されており、研究を完了できなかった参加者や追跡調査ができなくなった参加者を考慮して追加の女性が含まれています。 IVR は女性のみが使用でき、エンドポイントでは性器サンプリングが必要であるため、女性ボランティアのみが募集されます。 研究参加中に参加者を確実に妊娠から守るため、避妊方法間のばらつきを最小限に抑えるため、リングの使用とサンプル採取のための月経間の十分な時間を確保するため、すべてのボランティアは低用量混合ホルモン避妊薬を使用しなければなりません。 これは膣内 TDF リングの初の人体実験であるため、健康な女性のみが採用され、TDF またはプラセボ IVR を 14 日間装着することが求められます。

研究への登録が完了するまでのおおよその時間は 9 か月と予想されます。 2つの研究会が予定されています。 両方のグループは、合計 9 回の研究訪問を完了するように割り当てられます: (スクリーニング [訪問 1]、登録 [訪問 2]、0 日目 [訪問 3]、1 日 [訪問 4]、3 ～ 5 日 [訪問 5]、7 [訪問 6]、14 [訪問 7]、16 ～ 18 [訪問 8]、21 [訪問 9])。 セーフティコールは研究10日目にも実施されます。

2つの研究グループは次のとおりです。

1. リザーバー型 TDF IVR グループ。
2. リザーバー型ポリウレタン IVR グループ。

参加者の予想期間は約 5 ～ 10 週間です (スクリーニング訪問、登録訪問、2 週間の IVR 継続使用、および IVR 取り外し後の 1 週間を含む)。 参加者はスクリーニング後 45 日以内に Visit 2 を受けます。 最終研究/早期終了訪問時に参加者が妊娠していない限り、最終研究/早期終了訪問後には研究データは収集されません。 最終研究/早期終了来院時に解消または安定していない AE (有害事象) が発生した参加者は、臨床的に許容できる AE の解消が確認され文書化されるまで、最終研究/早期終了来院以降も追跡調査されます。 解決策の臨床的受容性は、PL (プログラムリーダー) がプロトコール安全性レビューチーム (PSRT) と協議して決定します。 最終研究/早期終了訪問時に妊娠している参加者は、研究プロトコルに記載されている手順に従ってフォローすることができます。