Sicherheit und Pharmakokinetik (PK) eines Vaginalrings aus Polyurethan-Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF). (TDF IVR-001)

Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) ist ein Prodrug von TFV (Tenofovir), einem Adenosinnukleosidmonophosphonat (Nukleotid)-Derivat mit starker antiretroviraler (ARV) Aktivität. TDF dringt schneller in Zellen ein als TFV, was zu einer erhöhten intrazellulären Akkumulation von TFV-Diphosphat (TFV-DP), dem aktiven Metaboliten, führt. TDF ist wirksamer als TFV und hemmt Infektionen mit HIV-1 (Human Immunodeficiency Virus-1) und Herpes-simplex-Virus Typ 2 (HSV-2) in Zell- und Gewebekulturmodellen in etwa 100-fach niedrigeren Konzentrationen als TFV, was darauf hindeutet, dass dies der Fall sein könnte ein ausgezeichneter Kandidat für die HIV-Prävention sein. TDF ist für die Behandlung von HIV-1-Infektionen in den USA, der Europäischen Union, dem Nahen Osten und Afrika zugelassen.

Die Studie wird am Albert Einstein College of Medicine in Bronx, New York, USA, durchgeführt. Jeder Teilnehmer erhält einen IVR (intravaginaler Ring) mit TDF oder einen Placebo-Ring. Der Vaginalring wird 14 Tage lang ununterbrochen getragen. Es wird nach Beendigung der Menstruation der Teilnehmerin vom Studienarzt bei Besuch 3 in die Vagina eingeführt und vom Studienarzt bei Besuch 7 entfernt. Jeder Teilnehmer wird nach der Ringentfernung 7 Tage lang beobachtet.

Es wird angenommen, dass sowohl die TDF-IVR als auch die Placebo-IVR bei gesunden, sexuell abstinenten Frauen unter kombinierter hormoneller Empfängnisverhütung sicher und gut verträglich sind. Die Nullhypothese besagt, dass es keinen Unterschied im Sicherheitsprofil zwischen dem aktiven Produkt und dem Placebo geben wird.

Es werden sorgfältige Sicherheitsbewertungen durchgeführt, einschließlich der systemischen und genitalen Sicherheit, unter besonderer Berücksichtigung von Problemen im Zusammenhang mit Reizungen und systemischer Toxizität. Das Design der Studie ermöglicht Sicherheitsvergleiche des TDF-Rings mit einem Placebo-Ring. Gemäß den Leitlinien der FDA (For and Drug Administration) wird für diese erste Studie am Menschen eine 14-tägige Sicherheits- und PK-Studie vorgeschlagen. Die Studiendauer wurde sorgfältig ausgewählt, um das Risiko für die Studienteilnehmer zu kontrollieren. TFV 1 % Vaginalgel wurde in klinischen Studien ausführlich mit höheren Dosen (8-facher Dosisspielraum) als der in der TDF IVR-001-Studie vorhergesagten Dosis getestet, und das TFV-Gel zeigte bei dieser höheren Dosis in Tausenden keine signifikanten unerwünschten Ereignisse von Frauen.

Angesichts der in vitro und in NHP-Studien (nichtmenschlichen Primaten) beobachteten Arzneimittelfreisetzungskinetik ist zu erwarten, dass die TDF- und TFV-Konzentrationen (gebildet nach Hydrolyse des Prodrugs TDF) in der Zervikovaginalflüssigkeit (CVF) innerhalb weniger Tage einen stabilen Zustand erreichen und beibehalten Steady-State-Konzentrationen für die Dauer der geplanten 14 Tage der Ringnutzung. Die Probenahme zu mehreren Zeitpunkten und an mehreren Stellen (vaginal, zervikal, rektal und Blut) liefert Informationen über die Arzneimittelverteilung, die Kinetik und, durch die Probenahme nach der Ringentfernung am 14. Tag, darüber, wie lange das Arzneimittel anhält. Letzteres kann wichtig sein, da Verhaltensstudien darauf hindeuten, dass manche Frauen einen Ring zum Zeitpunkt der Menstruation oder beim Sex abnehmen. Um die systemische Absorption zu erfassen, werden Blutproben entnommen, um die Arzneimittelkonzentrationen im Blutplasma und in PBMCs (periphere mononukleäre Blutzellen) zu bestimmen. Um die Konzentrationen des Arzneimittels im Genitaltrakt zu erfassen, werden CVF-Proben mithilfe von Dacron-Tupfern des Introitus, der Ektozervix und des Bereichs neben dem Ring entnommen. Es werden auch rektale Probenentnahmen mit Abstrichen durchgeführt, wenn die Teilnehmer dem Verfahren zur Bestimmung der Arzneimittelkonzentrationen im Rektum zustimmen. Die Probenahme an verschiedenen Stellen (proximal und distal des Rings) liefert wichtige Informationen darüber, wie gut das Medikament durch den Genitaltrakt gelangt. Die Probenahme von Gebärmutterhalsgewebe ist äußerst aufschlussreich, da dort wahrscheinlich der Wirkungsort des Arzneimittels liegt. Biopsien müssen jedoch aus mehreren Gründen sparsam durchgeführt werden: Sie sind für manche unangenehm und beeinträchtigen den Heilungsprozess. Dementsprechend werden vor der Randomisierung und der Ringinsertion zwei Basisbiopsien entnommen, um das Fehlen des Studienmedikaments zu bestätigen und für PD-Studien. Nachfolgende Biopsien für PK- (Pharmakokinetik) und PD-Studien (Pharmakodynamik) werden verzögert, bis der Ring entfernt wird. Nach der TDF-IVR-Entfernung wird eine dritte Biopsie für PK-Studien durchgeführt. Nach der Placebo-IVR-Entfernung werden zwei Gebärmutterhalsbiopsien für PD-Studien und zur Blindsicherheitsdaten entnommen. Die Studie wird nicht doppelblind sein, da die TDF- und Placebo-Ringe nicht identisch aussehen. Daher kann der Studienarzt nach der Ringentfernung zwei Biopsien von Teilnehmern der Placebogruppe und drei Biopsien von Teilnehmern der TDF-Ringgruppe entnehmen. Um die Verblindung der Teilnehmer aufrechtzuerhalten, werden alle Teilnehmer darüber informiert, dass vor dem Einsetzen des Rings zwei Biopsien und nach der Ringentfernung zwei bis drei Biopsien entnommen werden. Gepaarte Biopsien liefern die besten Daten, da sie interindividuelle Variabilität vermeiden; Beide Sätze von Gebärmutterhalsbiopsien (vor und nach der IVR-Verwendung) werden während der zweiten Hälfte des Menstruationszyklus der Teilnehmerin (Zyklustage 18–23), also vor der Menstruation, durchgeführt. Zervikale Biopsien werden ohne örtliche Betäubung durchgeführt. Auf Wunsch können die Teilnehmer vor und/oder nach der Entnahme der Biopsien Paracetamol einnehmen.

Hauptziel:

• Bewerten Sie die Sicherheit von TDF IVR bei kontinuierlicher Anwendung über 14 Tage durch gesunde, nicht HIV-infizierte, sexuell abstinente Frauen im Vergleich zum Placebo IVR

Sekundäres Ziel:

• Untersuchen Sie die systemische und genitale PK der TDF-Freisetzung während und nach 14 Tagen kontinuierlicher Verwendung eines IVR vom Reservoirtyp, das TDF enthält

Explorationsziele:

• Bewerten Sie die Akzeptanz und Einhaltung der IVR-Studie
• Bewerten Sie die PD während und nach 14 Tagen kontinuierlicher Verwendung eines IVR vom Reservoirtyp, das TDF enthält, indem Sie die antivirale Aktivität von Sekreten des Genitaltrakts ex vivo messen und Biopsiegewebe mit Viren belasten
• Untersuchen Sie die Auswirkungen der IVR-Studie auf die Schleimhautimmunität des Genitaltrakts und die vaginale Mikrobiota
• Untersuchen Sie die PK von TDF und TFV in der Rektalflüssigkeit während und nach 14 Tagen kontinuierlicher Verwendung eines TDF-IVR vom Reservoirtyp
• Bewerten Sie die mechanischen Eigenschaften und den Wirkstoffgehalt nach 14 Tagen kontinuierlicher Verwendung von IVRs vom Reservoirtyp

Dies ist eine zweiarmige, randomisierte, einfach verblindete, placebokontrollierte Studie an einem einzigen Standort. Die Studienpopulation umfasst etwa 30 gesunde, 18- bis 45-jährige Frauen, die nicht HIV-infiziert, nicht schwanger, sexuell abstinent sind und angemessene Verhütungsmittel anwenden, wie im Protokoll beschrieben. Diese Stichprobengröße wurde mit dem Ziel gewählt, dass 12 Frauen pro Gruppe die Studie abschließen und zusätzliche Frauen einbezogen werden, um Teilnehmer zu berücksichtigen, die die Studie möglicherweise nicht abschließen oder für die Nachuntersuchung nicht mehr zur Verfügung stehen. Es werden nur weibliche Freiwillige rekrutiert, da ein IVR nur von Frauen verwendet werden kann und die Endpunkte eine Genitalprobenahme erfordern. Um sicherzustellen, dass die Teilnehmer während der Studienteilnahme vor einer Schwangerschaft geschützt sind, um die Variabilität zwischen den Verhütungsmethoden zu minimieren und um sicherzustellen, dass zwischen der Menstruation und der Verwendung des Rings ausreichend Zeit für die Probenentnahme bleibt, müssen alle Freiwilligen niedrig dosierte kombinierte hormonelle Verhütungspillen verwenden. Da es sich um den ersten Versuch eines intravaginalen TDF-Rings am Menschen handelt, werden nur gesunde Frauen rekrutiert und gebeten, 14 Tage lang einen TDF- oder Placebo-IVR zu tragen.

Die ungefähre Zeit bis zum Abschluss der Studieneinschreibung wird voraussichtlich 9 Monate betragen. Es sind zwei Studiengruppen geplant. Beide Gruppen werden damit beauftragt, insgesamt 9 Studienbesuche zu absolvieren: (Screening [Besuch 1], Einschreibung [Besuch 2], Tage 0 [Besuch 3], 1 [Besuch 4], 3-5 [Besuch 5], 7 [ Besuch 6], 14 [Besuch 7], 16-18 [Besuch 8], 21 [Besuch 9]). Am 10. Tag der Studie wird außerdem ein Sicherheitsruf durchgeführt.

Die beiden Studiengruppen sind:

1. TDF-IVR-Gruppe vom Reservoirtyp;
2. Polyurethan-IVR-Gruppe vom Reservoirtyp;

Die voraussichtliche Dauer für die Teilnehmer beträgt etwa 5 bis 10 Wochen (einschließlich eines Screening-Besuchs, eines Einschreibungsbesuchs, zwei Wochen kontinuierlicher IVR-Nutzung und einer Woche nach der Entfernung des IVR). Die Teilnehmer werden innerhalb von 45 Tagen nach dem Screening Besuch 2 durchlaufen. Es werden keine Studiendaten nach der Abschlussstudie/dem Besuch zum vorzeitigen Studienabbruch erfasst, es sei denn, die Teilnehmerin ist zum Zeitpunkt der Abschlussstudie/des Besuchs zum vorzeitigen Studienabbruch schwanger. Teilnehmer, bei denen es bei der Abschlussstudie/dem Besuch zum vorzeitigen Abbruch zu Nebenwirkungen (unerwünschten Ereignissen) kam, die sich nicht aufgelöst oder stabilisiert haben, werden über die Abschlussstudie/den Besuch zum vorzeitigen Abbruch hinaus weiterbeobachtet, bis eine klinisch akzeptable Auflösung der UE(s) bestätigt und dokumentiert ist. Die klinische Akzeptanz der Lösung wird vom PL (Programmleiter) in Absprache mit dem Protocol Safety Review Team (PSRT) bestimmt. Teilnehmerinnen, die bei der Abschlussuntersuchung/dem Termin zum vorzeitigen Abbruch schwanger sind, können gemäß den im Studienprotokoll beschriebenen Verfahren betreut werden.