Segurança e farmacocinética (PK) de um anel vaginal de fumarato de tenofovir disoproxil (TDF) de poliuretano (TDF IVR-001)

O tenofovir disoproxil fumarato (TDF) é um pró-fármaco do TFV (tenofovir), um derivado de adenosina nucleosídeo monofosfonato (nucleotídeo) com potente atividade antirretroviral (ARV). O TDF permeia as células mais rapidamente do que o TFV, resultando em aumento do acúmulo intracelular de TFV-difosfato (TFV-DP), o metabólito ativo. O TDF é mais potente que o TFV e inibe a infecção pelo HIV-1 (Vírus da Imunodeficiência Humana-1) e pelo vírus herpes simplex tipo 2 (HSV-2) em modelos de cultura de células e tecidos em concentrações aproximadamente 100 vezes menores que o TFV, sugerindo que pode ser um excelente candidato para a prevenção do HIV. O TDF é licenciado para o tratamento da infecção pelo HIV-1 nos Estados Unidos, União Européia, Oriente Médio e África.

O estudo será realizado no Albert Einstein College of Medicine, no Bronx, Nova York, EUA. Cada participante receberá um IVR (anel intravaginal) contendo TDF ou um anel placebo. O anel vaginal será usado continuamente por 14 dias. Ele será inserido na vagina após o término da menstruação da participante, pelo clínico do estudo na Visita 3 e removido pelo clínico do estudo na Visita 7. Cada participante será acompanhado por 7 dias após a remoção do anel.

Supõe-se que tanto o TDF IVR quanto o placebo IVR serão seguros e bem tolerados entre mulheres saudáveis ​​e sexualmente abstinentes em contracepção hormonal combinada. A hipótese nula é que não haverá diferença no perfil de segurança entre o produto ativo e o placebo.

Avaliações cuidadosas de segurança, incluindo trato sistêmico e genital, serão realizadas com consideração especial para questões relacionadas à irritação e toxicidade sistêmica. O desenho do estudo permitirá comparações de segurança do anel TDF com um anel placebo. Um estudo farmacocinético e de segurança de 14 dias é proposto para este primeiro estudo em humanos de acordo com a orientação do FDA (For and Drug Administration). A duração do estudo foi cuidadosamente selecionada para controlar o risco para os participantes do estudo. O gel vaginal TFV 1% foi extensivamente testado em ensaios clínicos em doses mais altas (margem de dose 8 vezes) do que a dose prevista entregue pelo estudo TDF IVR-001, e o gel TFV não mostrou eventos adversos significativos nesta dose mais alta em milhares de mulheres.

Dada a cinética de liberação da droga observada in vitro e em estudos de NHP (primatas não humanos), espera-se que as concentrações de TDF e TFV (formadas após a hidrólise da pró-droga TDF) no fluido cervicovaginal (CVF) atinjam o estado estacionário dentro de alguns dias e mantenham concentrações de estado estacionário durante os 14 dias planejados de uso do anel. A amostragem em vários pontos no tempo e locais (vaginal, cervical, retal e sanguíneo) fornecerá informações sobre a distribuição da droga, cinética e, por amostragem após a remoção do anel no dia 14, por quanto tempo a droga persiste. Este último pode ser importante, pois estudos de comportamento sugerem que algumas mulheres podem remover um anel na época da menstruação ou perto do sexo. Para capturar a absorção sistêmica, o sangue será amostrado para determinar as concentrações de drogas no plasma sanguíneo e PBMCs (células mononucleares do sangue periférico). Para capturar as concentrações de droga dentro do trato genital, CVF será amostrado usando swabs de Dacron do intróito, ectocérvix e área adjacente ao anel. Amostragem retal com zaragatoas também será obtida se os participantes consentirem com o procedimento para determinar as concentrações de drogas no reto. A amostragem em diferentes locais (proximal e distal ao anel) fornecerá informações importantes sobre o quão bem a droga permeia todo o trato genital. A amostragem de tecido cervical será altamente informativa, uma vez que é o provável local de ação da droga. No entanto, as biópsias devem ser feitas com moderação por vários motivos: elas são desconfortáveis ​​para alguns e alteram o processo de cicatrização. Consequentemente, duas biópsias de linha de base serão feitas antes da randomização e inserção do anel para confirmar a ausência do medicamento do estudo e para estudos de DP. Biópsias subsequentes para estudos PK (farmacocinética) e PD (farmacodinâmica) serão adiadas até que o anel seja removido. Após a remoção do TDF IVR, uma terceira biópsia será obtida para estudos PK. Duas biópsias cervicais serão obtidas após a remoção do placebo IVR para estudos de PD e para dados de segurança cegos. O estudo não será duplo-cego porque os anéis TDF e placebo não são idênticos na aparência. Portanto, o clínico do estudo poderá coletar duas biópsias dos participantes do grupo placebo e três biópsias dos participantes do grupo do anel TDF após a remoção do anel. A fim de manter o sigilo dos participantes, todos os participantes serão informados de que duas biópsias serão feitas antes da inserção do anel e 2-3 biópsias serão feitas após a remoção do anel. As biópsias pareadas fornecerão os melhores dados, pois evitarão a variabilidade interindividual; ambos os conjuntos de biópsias cervicais (pré e pós-uso IVR) serão obtidos durante a segunda metade do ciclo menstrual da participante (dias 18-23 do ciclo), que é anterior à menstruação. As biópsias cervicais serão obtidas sem anestesia local. Os participantes podem tomar paracetamol antes e/ou depois da coleta das biópsias, se desejado.

Objetivo primário:

• Avaliar a segurança do TDF IVR quando usado continuamente por 14 dias por mulheres saudáveis, não infectadas pelo HIV e sexualmente abstinentes, em comparação com o placebo IVR

Objetivo Secundário:

• Examinar farmacocinética sistêmica e do trato genital da liberação de TDF durante e após 14 dias de uso contínuo de uma IVR do tipo reservatório contendo TDF

Objetivos Exploratórios:

• Avalie a aceitabilidade e adesão ao estudo IVR
• Avaliar a DP durante e após 14 dias de uso contínuo de uma IVR do tipo reservatório contendo TDF, medindo a atividade antiviral das secreções do trato genital ex vivo e desafiando o tecido da biópsia com vírus
• Examine o impacto do estudo IVR na imunidade da mucosa do trato genital e na microbiota vaginal
• Examinar a farmacocinética de TDF e TFV no fluido retal durante e após 14 dias de uso contínuo de um reservatório tipo TDF IVR
• Avalie as propriedades mecânicas e o conteúdo da droga após 14 dias de uso contínuo de IVRs do tipo reservatório

Este é um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de um único local, de dois braços. A população do estudo incluirá aproximadamente 30 mulheres saudáveis, de 18 a 45 anos, não infectadas pelo HIV, não grávidas, em abstinência sexual e em uso de métodos contraceptivos adequados, conforme descrito no protocolo. Esse tamanho de amostra foi escolhido com o objetivo de ter 12 mulheres por grupo para concluir o estudo e incluir mulheres adicionais para contabilizar as participantes que podem não concluir o estudo ou perder o acompanhamento. Somente voluntárias do sexo feminino serão recrutadas, uma vez que uma IVR só pode ser usada por mulheres e os pontos finais requerem amostragem genital. Para garantir que as participantes estejam protegidas contra gravidez durante a participação no estudo, para minimizar a variabilidade entre os métodos contraceptivos e para garantir tempo adequado entre a menstruação para uso do anel e coleta de amostras, todas as voluntárias devem usar pílulas anticoncepcionais hormonais combinadas de baixa dosagem. Como este é o primeiro teste em humanos de um anel de TDF intravaginal, apenas mulheres saudáveis ​​serão recrutadas e serão solicitadas a usar um TDF ou placebo IVR por 14 dias.

Espera-se que o tempo aproximado para concluir a inscrição no estudo seja de 9 meses. Estão previstos dois grupos de estudo. Ambos os grupos serão designados para completar um total de 9 visitas de estudo: (Triagem [Visita 1], Inscrição [Visita 2], Dias 0 [Visita 3], 1 [Visita 4], 3-5 [Visita 5], 7 [ Visita 6], 14 [Visita 7], 16-18 [Visita 8], 21 [Visita 9]). Uma chamada de segurança também será realizada no dia 10 do estudo.

Os dois grupos de estudo são:

1. Grupo TDF IVR tipo reservatório;
2. Grupo IVR de poliuretano tipo reservatório;

A duração esperada para os participantes é de aproximadamente 5 a 10 semanas (incluindo uma visita de triagem, uma visita de inscrição, duas semanas de uso contínuo do IVR e uma semana após a remoção do IVR). Os participantes passarão pela Visita 2 dentro de 45 dias após a triagem. Nenhum dado do estudo será coletado após a Visita Final do Estudo/Término Antecipado, a menos que a participante esteja grávida na Visita Final do Estudo/Término Antecipado. Os participantes que tiverem EAs (eventos adversos) no Estudo Final/Visita de Término Antecipado que não foram resolvidos ou estabilizados serão acompanhados além do Estudo Final/Visita de Término Antecipado até que uma resolução clinicamente aceitável do(s) EA(s) seja confirmada e documentada. A aceitabilidade clínica da resolução será determinada pelo PL (Líder do Programa) em consulta com a Equipe de Revisão de Segurança do Protocolo (PSRT). As participantes que estiverem grávidas na Visita Final do Estudo/Término Antecipado podem ser acompanhadas de acordo com os procedimentos descritos no protocolo do estudo.