Sicurezza e farmacocinetica (PK) di un anello vaginale in poliuretano tenofovir disoproxil fumarato (TDF) (TDF IVR-001)

Tenofovir disoproxil fumarato (TDF) è un profarmaco del TFV (tenofovir), un derivato dell'adenosina nucleoside monofosfonato (nucleotide) con potente attività antiretrovirale (ARV). Il TDF permea le cellule più rapidamente del TFV con conseguente aumento dell'accumulo intracellulare di TFV-difosfato (TFV-DP), il metabolita attivo. Il TDF è più potente del TFV e inibisce l'infezione da HIV-1 (Human Immunodeficiency Virus-1) e herpes simplex virus di tipo 2 (HSV-2) in modelli di colture cellulari e tissutali a concentrazioni circa 100 volte inferiori rispetto al TFV, suggerendo che potrebbe essere un ottimo candidato per la prevenzione dell'HIV. TDF è autorizzato per il trattamento dell'infezione da HIV-1 negli Stati Uniti, nell'Unione Europea, nel Medio Oriente e in Africa.

Lo studio si svolgerà presso l'Albert Einstein College of Medicine nel Bronx, New York, USA. Ogni partecipante riceverà un IVR (anello intravaginale) contenente TDF o un anello placebo. L'anello vaginale verrà indossato ininterrottamente per 14 giorni. Verrà inserito nella vagina dopo la cessazione delle mestruazioni del partecipante, dal medico dello studio alla Visita 3 e rimosso dal medico dello studio alla Visita 7. Ogni partecipante sarà seguito per 7 giorni dopo la rimozione dell'anello.

Si ipotizza che sia il TDF IVR che il placebo IVR saranno sicuri e ben tollerati tra le donne sane e sessualmente astinenti sotto contraccezione ormonale combinata. L'ipotesi nulla è che non vi sarà alcuna differenza nel profilo di sicurezza tra il prodotto attivo e il placebo.

Saranno intraprese attente valutazioni della sicurezza, comprese quelle del tratto sistemico e genitale, con particolare attenzione ai problemi relativi all'irritazione e alla tossicità sistemica. Il disegno dello studio consentirà confronti di sicurezza dell'anello TDF con un anello placebo. Per questo primo studio sull'uomo viene proposto uno studio sulla sicurezza e farmacocinetica di 14 giorni secondo le linee guida della FDA (For and Drug Administration). La durata dello studio è stata accuratamente selezionata per controllare il rischio per i partecipanti allo studio. Il gel vaginale TFV 1% è stato ampiamente testato in studi clinici a dosi più elevate (margine di dose di 8 volte) rispetto alla dose prevista erogata dallo studio TDF IVR-001 e il gel TFV non ha mostrato eventi avversi significativi a questa dose più elevata in migliaia di donne.

Data la cinetica di rilascio del farmaco osservata in vitro e negli studi NHP (primati non umani), si prevede che le concentrazioni di TDF e TFV (formato in seguito all'idrolisi del profarmaco TDF) nel fluido cervicovaginale (CVF) raggiungano lo stato stazionario entro pochi giorni e si mantengano concentrazioni allo stato stazionario per la durata dei 14 giorni previsti di utilizzo dell'anello. Il campionamento in più punti temporali e siti (vaginale, cervicale, rettale e sangue) fornirà informazioni sulla distribuzione del farmaco, sulla cinetica e, mediante campionamento dopo la rimozione dell'anello il giorno 14, per quanto tempo persiste il farmaco. Quest'ultimo può essere importante in quanto gli studi comportamentali suggeriscono che alcune donne possono rimuovere un anello al momento delle mestruazioni o intorno al sesso. Per catturare l'assorbimento sistemico, il sangue sarà campionato per determinare le concentrazioni di farmaco nel plasma sanguigno e nelle PBMC (cellule mononucleate del sangue periferico). Per catturare le concentrazioni di farmaco all'interno del tratto genitale, la CVF sarà campionata utilizzando tamponi Dacron dell'introito, dell'ectocervice e dell'area adiacente all'anello. Verrà inoltre ottenuto il campionamento rettale con tamponi se i partecipanti acconsentono alla procedura per determinare le concentrazioni di farmaco nel retto. Il campionamento in diversi siti (prossimale e distale all'anello) fornirà informazioni importanti su quanto bene il farmaco permea in tutto il tratto genitale. Il campionamento del tessuto cervicale sarà altamente informativo dato che è il probabile sito di azione del farmaco. Tuttavia, le biopsie devono essere prese con parsimonia per diversi motivi: sono scomode per alcuni e alterano il processo di guarigione. Di conseguenza, verranno prelevate due biopsie al basale prima della randomizzazione e dell'inserimento dell'anello per confermare l'assenza del farmaco in studio e per gli studi PD. Le successive biopsie per gli studi PK (farmacocinetica) e PD (farmacodinamica) saranno ritardate fino alla rimozione dell'anello. Dopo la rimozione di TDF IVR sarà ottenuta una terza biopsia per gli studi PK. Verranno ottenute due biopsie cervicali dopo la rimozione dell'IVR con placebo per gli studi PD e per i dati di sicurezza ciechi. Lo studio non sarà in doppio cieco perché gli anelli TDF e placebo non sono identici nell'aspetto. Pertanto, il medico dello studio sarà in grado di raccogliere due biopsie dai partecipanti al gruppo placebo e tre biopsie dai partecipanti al gruppo dell'anello TDF dopo la rimozione dell'anello. Al fine di mantenere l'accecamento dei partecipanti, tutti i partecipanti saranno informati che verranno prelevate due biopsie prima dell'inserimento dell'anello e verranno prelevate 2-3 biopsie dopo la rimozione dell'anello. Le biopsie accoppiate forniranno i dati migliori, poiché eviteranno la variabilità interindividuale; entrambe le serie di biopsie cervicali (uso pre e post-IVR) saranno ottenute durante la seconda metà del ciclo mestruale della partecipante (giorni di ciclo 18-23), che è prima delle mestruazioni. Le biopsie cervicali saranno ottenute senza anestesia locale. I partecipanti possono assumere paracetamolo prima e/o dopo la raccolta delle biopsie, se lo si desidera.

Obiettivo primario:

• Valutare la sicurezza di TDF IVR se usato continuamente per 14 giorni da donne sane, non infette da HIV e sessualmente astinenti, rispetto al placebo IVR

Obiettivo secondario:

• Esaminare la farmacocinetica del tratto sistemico e genitale del rilascio di TDF durante e dopo 14 giorni di uso continuo di un IVR di tipo serbatoio contenente TDF

Obiettivi esplorativi:

• Valutare l'accettabilità e l'aderenza allo studio IVR
• Valutare la PD durante e dopo 14 giorni di uso continuo di un IVR di tipo serbatoio contenente TDF misurando l'attività antivirale delle secrezioni del tratto genitale ex vivo e sfidando il tessuto bioptico con il virus
• Esaminare l'impatto dello studio IVR sull'immunità della mucosa del tratto genitale e sul microbiota vaginale
• Esaminare la farmacocinetica di TDF e TFV nel fluido rettale durante e dopo 14 giorni di uso continuo di un TDF IVR di tipo serbatoio
• Valutare le proprietà meccaniche e il contenuto di farmaci dopo 14 giorni di uso continuo di IVR di tipo serbatoio

Si tratta di uno studio randomizzato in singolo cieco, controllato con placebo, a singolo centro, a due bracci. La popolazione dello studio includerà circa 30 donne sane, di età compresa tra 18 e 45 anni, non infette da HIV, non gravide, astinenti sessualmente e che utilizzano un metodo contraccettivo adeguato, come descritto nel protocollo. Questa dimensione del campione è stata scelta con l'obiettivo di avere 12 donne per gruppo che completano lo studio e include altre donne per tenere conto dei partecipanti che potrebbero non completare lo studio o essere persi al follow-up. Saranno reclutate solo volontarie donne poiché un IVR può essere utilizzato solo da donne e gli endpoint richiedono il campionamento genitale. Per garantire che le partecipanti siano protette dalla gravidanza durante la partecipazione allo studio, per ridurre al minimo la variabilità tra i metodi contraccettivi e per garantire un tempo adeguato tra le mestruazioni per l'uso dell'anello e la raccolta del campione, tutti i volontari devono utilizzare pillole contraccettive ormonali combinate a basso dosaggio. Poiché si tratta del primo studio sull'uomo di un anello TDF intravaginale, verranno reclutate solo donne sane e verrà chiesto di indossare un IVR TDF o placebo per 14 giorni.

Il tempo approssimativo per completare l'iscrizione allo studio dovrebbe essere di 9 mesi. Sono previsti due gruppi di studio. Entrambi i gruppi saranno assegnati per completare un totale di 9 visite di studio: (Screening [Visita 1], Iscrizione [Visita 2], Giorni 0 [Visita 3], 1 [Visita 4], 3-5 [Visita 5], 7 [ Visita 6], 14 [Visita 7], 16-18 [Visita 8], 21 [visita 9]). Una chiamata di sicurezza sarà condotta anche il giorno 10 dello studio.

I due gruppi di studio sono:

1. Gruppo TDF IVR tipo serbatoio;
2. Gruppo IVR in poliuretano a serbatoio;

La durata prevista per i partecipanti è di circa 5-10 settimane (compresa una visita di screening, una visita di iscrizione, due settimane di uso continuo dell'IVR e una settimana dopo la rimozione dell'IVR). I partecipanti saranno sottoposti alla Visita 2 entro 45 giorni dallo screening. Nessun dato dello studio verrà raccolto dopo lo studio finale/visita di conclusione anticipata a meno che la partecipante non sia incinta durante lo studio finale/visita di conclusione anticipata. I partecipanti che presentano eventi avversi (eventi avversi) allo studio finale/visita di conclusione anticipata che non si sono risolti o stabilizzati saranno seguiti oltre lo studio finale/visita di conclusione anticipata fino a quando non sarà confermata e documentata una risoluzione clinicamente accettabile degli eventi avversi. L'accettabilità clinica della risoluzione sarà determinata dal PL (leader del programma) in consultazione con il Protocol Safety Review Team (PSRT). Le partecipanti in stato di gravidanza alla visita finale dello studio/conclusione anticipata possono essere seguite secondo le procedure descritte nel protocollo dello studio.