ZeroTolerance 粘膜炎：使用高效硫糖铝治疗口腔和消化道粘膜炎 - ProThelial

目标：

基本的

• 在口腔、食道、胃、小肠或大肠发生化放疗粘膜炎之前，观察接受 ProThelial 治疗的患者粘膜炎的发生率。
• 在口腔、食道、胃、小肠或大肠发生粘膜炎的 Prothelial 放化疗患者中，观察粘膜炎症状和体征与基线相比的变化。

中学

• 患者报告的 ProThelial 缓解质量（治疗部分） 使用疼痛视觉模拟量表 (PVAS) 使用吞咽困难视觉模拟量表 (DSVAS)
• 评估 ProThelial 的安全性和耐受性（I 期非口服使用）
• 使用患者报告问卷观察 ProThelial 的不良事件概况
• 观察疼痛 VAS 评估第 1、2、4、7、14、21 天对疼痛的影响
• 观察 OMAS 对第 1、2、4、7、14、21 天评估的口腔溃疡的影响
• 观察吞咽困难视觉模拟量表对第1、2、4、7、14、21天食管粘膜炎症状的影响
• 观察对第 1、2、4、7、14、21 天使用恶心视觉模拟量表和 NCI 胃肠道毒性量表评估的恶心、呕吐症状的影响
• 观察 NCI 结肠腹泻胃肠道毒性量表对第 1、2、4、7、14、21 天评估的大肠粘膜炎症状的影响

第三

• 粘膜炎患者使用 ProThelial (ECOG/Karnofsky) 前后的功能状态

大纲：

这是一项包含 3 个治疗队列和 3 个预防队列的多中心观察研究。 根据性别、年龄、治疗、治疗中的癌症（类型和阶段）、粘膜炎的存在、类型和严重程度对患者进行分层。

• 治疗（活动性粘膜炎）：根据所经历的粘膜炎类型——口腔/食道、胃/小肠和结肠——对患者进行分组。
• ▪ 第 1 组口食管粘膜炎患者（以疼痛、红斑、溃疡和吞咽困难为突出症状/体征）（I 期）
• ▪ 第2 组患有胃/小肠粘膜炎的患者（延迟性恶心呕吐是突出的症状/体征）。 (一期)
• ▪ 第3 组患者以放化疗腹泻为其突出症状/体征。 (一期)
• 预防（无粘膜炎）：根据预期的粘膜炎类型对患者进行分组——口腔/食道、胃/小肠和结肠。
• ▪ 第4 组患者预计会发展为口食管粘膜炎（疼痛、红斑、溃疡和吞咽困难作为突出症状/体征）。 （第四阶段）
• ▪ 第 5 组患者预计会发展为胃/小肠粘膜炎（延迟性恶心呕吐为突出症状/体征）（I 期）
• ▪ 第6 组患者预计会出现放化疗腹泻作为其突出症状/体征。 (一期)

干预背景：PROTHELIAL™ 聚合高效硫糖铝苹果酸盐糊剂

治疗粘膜炎的标准效力与高效硫糖铝

MASCC/ISOO（多国癌症支持治疗协会/国际口腔肿瘤学会）不推荐标准效价的非聚合硫糖铝用于治疗或预防口腔或消化道粘膜炎。 然而，高效聚合硫糖铝与快速改善和预防同时接受高剂量化学放疗的晚期头颈癌患者的口腔和消化道粘膜炎有关。 高效硫糖铝是聚合成“硫糖铝片”的标准硫糖铝，其粘附并有序地覆盖在粘膜上，在初始剂量给药后很长时间内实现并维持升高的硫糖铝浓度。 给药后三小时，高效硫糖铝在正常粘膜上的表面浓度保持在 7 倍以上，在发炎、溃疡粘膜上的浓度保持在 23 倍以上。 2013 年 8 月，FDA 批准使用 ProThelial（一种聚合的高效硫糖铝糊剂）作为治疗口腔粘膜炎的设备。

标准效力的高剂量硫糖铝快速愈合

早期的硫糖铝研究表明，附着在人胃粘膜上的未溶解（因此剂量浓度高）的硫糖铝会在 10-60 分钟内引起快速的粘膜变化。 这些变化包括粘液和碳酸氢盐的释放以及表层肠细胞的空泡化和脱落被新再生的细胞所取代。 观察到给予高剂量标准效价硫糖铝（标准 14mg/kg 剂量的 3-20 倍）的实验动物抵抗胃损伤、快速治愈粘膜损伤并显示管腔前列腺素、粘液和碳酸氢盐的分泌增加。 这些粘膜变化显示与生长因子受体的局部表达和表皮生长因子的分泌有关。 后来的研究发现，硫糖铝介导的粘膜变化依赖于生长因子。 独立研究人员得出结论，硫糖铝可加速生长因子介导的粘膜愈合，但机制尚不清楚。

通过低剂量给予高效硫糖铝快速愈合

高效硫糖铝是 ProThelial 的活性成分。 在标准的 14mg/kg 剂量下，高效硫糖铝会在粘膜衬里引起 7-23 倍的硫糖铝超浓度。 在一项涉及 60 名患者的安慰剂对照、双盲多中心试验中，每天两次使用 1.5 克高效硫糖铝的患者的 GERD 糜烂愈合率为 28 天 87.7%（与安慰剂的 37.7% 相比）。 与安慰剂相比，这表示愈合改善了 2.34 倍或 334%。 两个治疗组的食道糜烂都暴露于未治疗的胃酸，这使得使用高效硫糖铝观察到的结果更加显着。

同样，在一项涉及 41 名侵蚀性 GERD 患者的为期 7 天的随机四组试验中，使用高效硫糖铝的患者治愈率为 80%。 酸治疗组的 7 天愈合率相当低：奥美拉唑（20 毫克 bid）为 30%，雷尼替丁（150 毫克 bid）和抗酸剂组的愈合率为 0%。 显然，高效硫糖铝的局部涂层影响以粘膜为中心的愈合机制，该机制似乎对胃 pH 值或酸暴露无关紧要。 比较高效硫糖铝与奥美拉唑的 7 天治愈率，有 2.67 或 367% 的改善，这与高效硫糖铝与安慰剂相比有 2.34 倍或 334% 的改善。

使用高效硫糖铝治疗 4B 期头颈癌口腔和消化道粘膜炎的经验

在同时接受紫杉醇、卡铂和放疗 (201Gy) 治疗的 42 岁头颈部患者中，高效硫糖铝 (HPS - ProThelial) 可预防粘膜炎，从而可以继续进行标准的经口饮食。 患者从未使用过因预期会发生 3-4 级粘膜炎而通过手术放置的经皮胃管。 在使用 ProThelial 期间，患者从未患上粘膜炎。 患者在化放疗中途不依从地停用 HPS 导致出现口腔和消化道粘膜炎，伴有口腔红斑、恶心和腹泻。 恢复 HPS 两天后，口腔和消化道粘膜炎均消失。 在用 ProThelial 治疗的整个过程中，维持正常的口服饮食，并且粘膜炎不需要镇痛。 患者报告在服用 HPS 6 周期间没有出现不良事件。

Prothelial 的装置作用机制 - 加速愈合

聚合硫糖铝苹果酸盐糊剂中的高效硫糖铝具有装置作用机制。 据推测，聚合硫糖铝糊剂更有效的分层会在粘膜衬里产生粘附的限制性微环境，这有利于生长因子激活生长因子受体。 由聚合硫糖铝的交联层“聚集”自由移动的生长因子产生的限制性微环境，将其随机运动限制在覆盖生长因子受体的“口袋”中。 在空间上限制生长因子在其受体附近的移动增加了受体位点激活的机会。 此设备操作导致加速愈合。

Prothelial 的装置作用机制 - 逆转基于粘膜的疼痛、恶心、呕吐和腹泻

由 Prothelial 独特的分层形成的限制性微环境的表面“口袋”可能会影响离子流过粘膜受体，导致疼痛、恶心、呕吐和神经分泌性腹泻。 这些由化学辐射触发的特殊粘膜受体通过门控离子通量穿过面向肠腔的表面膜来维持其激活状态。 很可能将生长因子聚集到其受体附近的相同限制性微环境也会影响膜可用于离子通量和交换的周围空间。 沿着 GI 道围绕离子门控受体的直接表面环境的空间限制影响受体使保持受体“开启”或刺激所需的离子通量永久化的能力。 受刺激受体膜周围的物理限制性微环境耗尽了可立即用于交换的离子。 这限制了受体保持“开启”的能力。 其结果是膜的静止和受体相关疼痛、恶心（从而呕吐）和神经分泌性腹泻的减少，所有这些都是由放化疗引发的。