Mucositis de tolerancia cero: manejo de la mucositis oral y alimentaria con sucralfato de alta potencia - ProThelial

OBJETIVOS:

Primario

• Observe la incidencia de mucositis en pacientes que reciben ProThelial antes de desarrollar mucositis por quimiorradiación en la cavidad oral, esófago, estómago, intestino delgado o grueso.
• Observe el cambio desde el inicio en los síntomas y signos de mucositis en pacientes con quimiorradiación en Prothelial que han desarrollado mucositis en la cavidad oral, esófago, estómago, intestino delgado o grueso.

Secundario

• Calidad de alivio informada por el paciente mediante ProThelial (parte del tratamiento) Uso de la escala analógica visual del dolor (PVAS) Uso de la escala analógica visual de dificultad para tragar (DSVAS)
• Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de ProThelial (usos no orales de Fase I)
• Para observar el perfil de eventos adversos de ProThelial mediante el cuestionario informado por el paciente
• Para observar el efecto sobre el dolor evaluado los días 1, 2, 4, 7, 14, 21 por Pain VAS
• Para observar el efecto sobre las ulceraciones orales evaluadas los días 1, 2, 4, 7, 14, 21 por OMAS
• Para observar el efecto sobre los síntomas de la mucositis esofágica evaluados los días 1, 2, 4, 7, 14, 21 utilizando la Escala analógica visual de dificultad para tragar
• Para observar el efecto sobre los síntomas de la mucositis gástrica y del intestino delgado evaluados los días 1, 2, 4, 7, 14, 21 mediante la escala analógica visual de náuseas y la escala de toxicidad gastrointestinal del NCI para náuseas y vómitos
• Para observar el efecto sobre los síntomas de la mucositis del intestino grueso evaluados los días 1, 2, 4, 7, 14, 21 mediante la escala de toxicidad gastrointestinal del NCI para la diarrea colónica

Terciario

• Estado funcional antes y después del uso de ProThelial (ECOG/Karnofsky) en pacientes con mucositis

DESCRIBIR:

Este es un estudio de observación multicéntrico con 3 cohortes de tratamiento y 3 cohortes de prevención. Los pacientes se estratifican según el sexo, la edad, el tratamiento, el cáncer en tratamiento (tipo y estadio), la presencia, el tipo y la gravedad de la mucositis.

• Tratamiento (mucositis activa): Los pacientes se agrupan de acuerdo con el tipo de mucositis experimentada: oral/esofágica, gástrica/del intestino delgado y colónica.
• ▪ Brazo 1 Pacientes con mucositis oroesofágica (con dolor, eritema, ulceración y dificultad para tragar como síntomas/signos prominentes) (Fase I)
• ▪ Brazo 2 Pacientes con mucositis gástrica/del intestino delgado (náuseas y vómitos tardíos como síntoma/signo prominente). (Fase I)
• ▪ Brazo 3 Pacientes con diarrea por quimiorradiación como síntoma/signo prominente. (Fase I)
• Prevención (sin mucositis): Los pacientes se agrupan de acuerdo con el tipo de mucositis prevista: oral/esofágica, gástrica/del intestino delgado y colónica.
• ▪ Brazo 4 Pacientes que se anticipa que desarrollarán mucositis oroesofágica (con dolor, eritema, ulceración y dificultad para tragar como síntomas/signos prominentes). (Fase IV)
• ▪ Brazo 5 Pacientes que se anticipa que desarrollarán mucositis gástrica/del intestino delgado (náuseas y vómitos retardados como síntoma/signo prominente) (Fase I)
• ▪ Brazo 6 Se anticipa que los pacientes desarrollarán diarrea por quimiorradiación como su síntoma/signo prominente. (Fase I)

ANTECEDENTES DE LA INTERVENCIÓN: PROTHELIAL™ Pasta de sucralfato malato polimerizada de alta potencia

SUCRALFATO DE POTENCIA ESTÁNDAR VERSUS POTENCIA ALTA EN EL MANEJO DE LA MUCOSITIS

El sucralfato no polimerizado de potencia estándar no está recomendado por MASCC/ISOO (Asociación multinacional de atención de apoyo en el cáncer/Sociedad internacional de oncología oral) para el tratamiento o la prevención de la mucositis, oral o alimentaria. Sin embargo, el sucralfato polimerizado de alta potencia se ha asociado con una mejoría rápida y prevención de la mucositis tanto oral como alimentaria en un paciente con cáncer de cabeza y cuello avanzado tratado simultáneamente con dosis altas de quimiorradiación. El sucralfato de alta potencia es sucralfato estándar polimerizado en "láminas de sucralfato" que se adhieren y forman una capa ordenada sobre la mucosa, logrando y manteniendo concentraciones elevadas de sucralfato mucho después de la administración de la dosis inicial. Tres horas después de la administración, el sucralfato de alta potencia mantiene una concentración de sucralfato en la superficie 7 veces mayor en el revestimiento normal y una concentración 23 veces mayor en la mucosa inflamada y ulcerada. En agosto de 2013, la FDA aprobó el uso de ProThelial, una pasta de sucralfato polimerizado de alta potencia, como dispositivo para el tratamiento de la mucositis oral.

CICATRIZACIÓN RÁPIDA MEDIANTE SUCRALFATO DE POTENCIA ESTÁNDAR EN DOSIS ALTAS

Las primeras investigaciones sobre sucralfato mostraron que el sucralfato no disuelto (por lo tanto, en dosis altas) adherido a la mucosa gástrica humana provocaba cambios rápidos en la mucosa en 10 a 60 minutos. Estos cambios incluyeron la liberación de moco y bicarbonato así como la vacuolización y exfoliación de los enterocitos superficiales siendo reemplazados por células recién regeneradas. Se observó que los animales de laboratorio que recibieron altas dosis de sucralfato de potencia estándar (3-20 veces la dosis estándar de 14 mg/kg) resistieron la lesión gástrica, curaron rápidamente las lesiones de la mucosa y mostraron una mayor secreción de prostaglandinas luminales, moco y bicarbonato. Se demostró que estos cambios en la mucosa están relacionados con la expresión local de los receptores del factor de crecimiento y la secreción del factor de crecimiento epidérmico. Investigaciones posteriores identificaron que los cambios en la mucosa mediados por sucralfato dependen del factor de crecimiento. Investigadores independientes han concluido que el sucralfato acelera la curación de la mucosa mediada por el factor de crecimiento, aunque el mecanismo no está claro.

CURACIÓN RÁPIDA POR SUCRALFATO DE ALTA POTENCIA ADMINISTRADO EN DOSIS BAJAS

El sucralfato de alta potencia es el ingrediente activo de ProThelial. En dosis estándar de 14 mg/kg, el sucralfato de alta potencia provoca una hiperconcentración de sucralfato de 7 a 23 veces en el revestimiento de la mucosa. En un ensayo multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo que involucró a 60 pacientes, hubo una tasa de curación de las erosiones por ERGE del 87,7% a los 28 días (en comparación con el 37,7% del placebo) en pacientes que usaron sucralfato de alta potencia a 1,5 gramos dos veces al día. Esto representó una mejora de 2,34 veces o 334% en la cicatrización sobre el placebo. Las erosiones esofágicas en ambos grupos de tratamiento fueron expuestas a ácido gástrico no tratado, lo que hizo que los resultados observados con sucralfato de alta potencia fueran mucho más notables.

De manera similar, en un ensayo aleatorizado de cuatro brazos de 7 días que involucró a 41 pacientes con ERGE erosiva, la tasa de curación para los pacientes que usaron sucralfato de alta potencia fue del 80%. La tasa de curación a los 7 días para los grupos de terapia ácida fue considerablemente menor: omeprazol (20 mg dos veces al día) fue del 30 % y para los grupos de ranitidina (150 mg dos veces al día) y antiácidos la curación fue del 0 %. Aparentemente, la capa tópica de sucralfato de alta potencia afecta un mecanismo de cicatrización centrado en la mucosa que parece indiferente al pH gástrico oa la exposición al ácido. Al comparar la tasa de curación de 7 días del sucralfato de alta potencia con la del omeprazol, hubo una mejora de 2,67 o 367 % similar a la observada cuando se comparó el sucralfato de alta potencia con el placebo, donde hubo una mejora de 2,34 veces o 334 %.

EXPERIENCIA CON EL USO DE SUCRALFATO DE ALTA POTENCIA PARA LA MUCOSITIS ORAL Y ALIMENTARIA EN EL CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO EN ESTADIO 4B

En un paciente de cabeza y cuello de 42 años tratado simultáneamente con paclitaxel, carboplatino y radiación (201 Gy), el sucralfato de alta potencia (HPS - ProThelial) previno la mucositis, lo que permitió continuar con la dieta oral estándar. El paciente nunca utilizó la sonda gástrica percutánea colocada quirúrgicamente en previsión de mucositis de grado 3-4. Mientras tomaba ProThelial, el paciente nunca desarrolló mucositis. La discontinuación no conforme de HPS por parte del paciente a la mitad de la quimio-radiación condujo a la aparición de mucositis oral y alimentaria con eritema oral, náuseas y diarrea. Dos días después de la reanudación de HPS, tanto la mucositis oral como la alimentaria desaparecieron. Durante el tratamiento con ProThelial se mantuvo una dieta oral normal y no se requirió analgesia para la mucositis. El paciente no informó eventos adversos mientras tomaba HPS durante 6 semanas.

DISPOSITIVO DE PROTHELIAL MECANISMO DE ACCIÓN - CURACIÓN ACELERADA

El sucralfato de alta potencia en pasta de malato de sucralfato polimerizado tiene un mecanismo de acción de dispositivo. Se supone que la estratificación más eficiente de la pasta de sucralfato polimerizado produce un microambiente restrictivo adherente a través del revestimiento de la mucosa que favorece la activación de los receptores del factor de crecimiento por el factor de crecimiento. Microambientes restrictivos generados por capas reticuladas de sucralfato polimerizado "multitudes" de factor de crecimiento de movimiento libre, limitando sus movimientos aleatorios a "bolsillos" que se superponen a los receptores del factor de crecimiento. La limitación espacial del movimiento del factor de crecimiento a la vecindad de su receptor aumenta las posibilidades de activación del sitio del receptor. Esta acción del dispositivo conduce a una curación acelerada.

MECANISMO DE ACCIÓN DEL DISPOSITIVO DE PROTHELIAL: REVISIÓN DEL DOLOR BASADO EN LA MUCOSA, NÁUSEAS, VÓMITOS Y DIARREA

Los "bolsillos" superficiales de microambientes restrictivos creados por las capas únicas de Prothelial probablemente afectan el flujo de iones a través de los receptores de la mucosa responsables del dolor, las náuseas, los vómitos y la diarrea neurosecretora. Estos receptores mucosos especializados activados por la quimio-radiación mantienen su estado de activación por medio de flujos de iones controlados a través de las membranas superficiales que miran hacia la luz del intestino. Es probable que los mismos microentornos restrictivos que amontonan los factores de crecimiento en la vecindad de sus receptores también afecten el espacio circundante disponible para las membranas para el flujo e intercambio de iones. La limitación espacial del entorno de la superficie inmediata que rodea a los receptores controlados por iones a lo largo del tracto GI afecta la capacidad del receptor para perpetuar los flujos de iones necesarios para mantener el receptor "encendido" o estimulado. Los microambientes físicamente restrictivos que rodean las membranas de los receptores estimulados agotan los iones inmediatamente disponibles para el intercambio. Esto limita la capacidad del receptor para permanecer "encendido". El resultado es la quiescencia de la membrana y la reducción del dolor asociado con el receptor, las náuseas (por lo tanto, vómitos) y la diarrea neurosecretora, todos los cuales son desencadenados por la quimiorradioterapia.