ZeroTolerance 粘膜炎: 強力なスクラルファートによる口腔および消化器粘膜炎の管理 - ProThelial

目的:

主要な

• 口腔、食道、胃、小腸または大腸で化学放射線療法による粘膜炎を発症する前に、ProThelial を投与された患者の粘膜炎の発生率を観察します。
• 口腔、食道、胃、小腸または大腸で粘膜炎を発症した Prothelial の化学放射線療法患者の粘膜炎の症状および徴候のベースラインからの変化を観察します。

セカンダリ

• ProThelial による患者報告の緩和の質 (治療部分) 疼痛視覚アナログ スケール (PVAS) の使用 嚥下困難視覚アナログ スケール (DSVAS) の使用
• ProThelial の安全性と忍容性を評価する (フェーズ I 非経口使用)
• 患者報告アンケートを使用して ProThelial の有害事象プロファイルを観察するには
• 疼痛VASによって1、2、4、7、14、21日目に評価された疼痛に対する効果を観察する
• OMASによって1日目、2日目、2日目、4日目、7日目、14日目、21日目に評価された口腔潰瘍に対する効果を観察する
• 1日目、2日目、4日目、7日目、14日目、21日目に評価された食道粘膜炎の症状に対する効果を観察するために、嚥下困難ビジュアルアナログスケールを使用
• 胃および小腸粘膜炎の症状に対する効果を観察するために、吐き気視覚アナログスケールおよび吐き気、嘔吐のNCI GI毒性スケールを使用して、1、2、4、7、14、21日目に評価しました
• 結腸下痢のNCI GI毒性スケールによって1、2、4、7、14、21日目に評価された大腸粘膜炎の症状に対する効果を観察する

三次

• 粘膜炎患者におけるProThelial（ECOG / Karnofsky）の使用前後の機能状態

概要：

これは、3 つの治療コホートと 3 つの予防コホートによる多施設観察研究です。 患者は、性別、年齢、治療、治療中のがん (種類と病期)、粘膜炎の存在、種類、重症度に応じて層別化されます。

• 治療 (活動性粘膜炎): 患者は経験した粘膜炎の種類 (口腔/食道、胃/小腸、結腸) に応じて分類されます。
• ▪ Arm 1 食道粘膜炎患者（疼痛、紅斑、潰瘍、嚥下困難が顕著な症状・徴候）（フェーズⅠ）
• ▪ アーム 2 胃/小腸粘膜炎の患者 (顕著な症状/徴候としての遅発性悪心嘔吐)。 (フェーズⅠ)
• ▪ Arm 3 顕著な症状/徴候として化学放射線療法による下痢を伴う患者。 (フェーズⅠ)
• 予防 (粘膜炎なし): 患者は、予想される粘膜炎の種類 (口腔/食道、胃/小腸、および結腸) に従ってグループ化されます。
• ▪ アーム 4 口腔食道粘膜炎 (顕著な症状/徴候として痛み、紅斑、潰瘍、嚥下困難を伴う) の発症が予想される患者。 (フェーズⅣ)
• ▪ Arm 5 胃・小腸粘膜炎（遅発性悪心・嘔吐が顕著な症状・徴候）の発症が予想される患者（フェーズⅠ）
• ▪ アーム 6 顕著な症状/徴候として化学放射線療法による下痢を発症すると予想される患者。 (フェーズⅠ)

介入の背景: PROTHELIAL™ 重合高効能スクラルファート マレート ペースト

粘膜炎の管理における標準効能と高効能のスクラルファート

標準効力の非重合スクラルファートは、口腔粘膜炎または消化器粘膜炎の治療ま​​たは予防のために、MASCC/ISOO (多国籍癌支持療法協会/国際口腔腫瘍学会) によって推奨されていません。 しかし、強力な重合スクラルファートは、高線量化学放射線療法と同時に治療された進行性頭頸部癌患者の口腔粘膜炎と消化器粘膜炎の両方の迅速な改善と予防に関連しています。 高効力のスクラルファートは、初回投与後長期間にわたってスクラルファート濃度の上昇を達成し維持する「スクラルファート シート」に重合された標準的なスクラルファートであり、粘膜に付着して規則的に層を形成します。 投与の 3 時間後、高効力スクラルファートは、正常な粘膜では 7 倍高いスクラルファートの表面濃度を維持し、炎症を起こし、潰瘍化した粘膜では 23 倍高い濃度を維持します。 2013 年 8 月、FDA は、口腔粘膜炎の管理のためのデバイスとして、重合された高効能のスクラルファート ペーストである ProThelial の使用を許可しました。

高用量での標準効力のスクラルファートによる迅速な治癒

初期のスクラルファート調査では、ヒトの胃粘膜に付着した未溶解の（したがって高用量濃度の）スクラルファートが、10～60分以内に急速な粘膜変化を引き起こすことが示されました。 これらの変化には、粘液および重炭酸塩の放出、空胞化および表層腸細胞の剥離が含まれ、新しく再生された細胞に置き換えられました。 高用量の標準効力スクラルファート (標準 14mg/kg 用量の 3 ～ 20 倍) を与えられた実験動物は、胃損傷に抵抗し、粘膜損傷を迅速に治癒し、管腔プロスタグランジン、粘液および重炭酸塩の分泌の増加を示しました。 これらの粘膜の変化は、成長因子受容体の局所発現と上皮成長因子の分泌に関連していることが示されました。 その後の研究で、スクラルファートを介した粘膜の変化は成長因子に依存することが確認されました。 独立した研究者は、スクラルファートが成長因子を介した粘膜治癒を促進すると結論付けましたが、そのメカニズムは不明です.

低用量で与えられた強力なスクラルファートによる迅速な治癒

ProThelial の有効成分は、高効能のスクラルファートです。 標準的な 14mg/kg の用量で、高効力のスクラルファートは、粘膜内層でスクラルファートの 7 ～ 23 倍の高濃度を引き起こします。 60 人の患者を対象としたプラセボ対照二重盲検多施設試験では、高効力のスクラルファートを 1 日 2 回 1.5 グラム使用した患者では、28 日間で 87.7% の GERD びらんの治癒率 (プラセボの 37.7% と比較して) がありました。 これは、プラセボよりも治癒が 2.34 倍または 334% 向上したことを表しています。 両方の治療グループの食道びらんは、未治療の胃酸にさらされており、高効力のスクラルファートで観察された結果をさらに顕著にしました.

同様に、びらん性 GERD 患者 41 人を対象とした無作為化 7 日間 4 群試験では、高効力のスクラルファートを使用した患者の治癒率は 80% でした。 酸療法群の 7 日間の治癒率はかなり低く、オメプラゾール (20mg 入札) は 30%、ラニチジン (150mg 入札) と制酸剤群の治癒率は 0% でした。 どうやら、強力なスクラルファートの局所コーティングは、胃のpHや酸への暴露に無関心であると思われる治癒のための粘膜中心のメカニズムに影響を与えます. 高効力スクラルファートとオメプラゾールの 7 日間の治癒率を比較すると、2.34 倍または 334% の改善が見られたプラセボと高効力スクラルファートを比較した場合と同様に、2.67 または 367% の改善が見られました。

ステージ4Bの頭頸部がんの口腔粘膜炎および消化器粘膜炎に高効能のスクラルファートを使用した経験

パクリタキセル、カルボプラチン、および放射線 (201Gy) で同時に治療された 42 歳の頭頸部患者では、高効力のスクラルファート (HPS - ProThelial) が粘膜炎を予防し、標準的な経口食生活の継続を可能にしました。 グレード 3 ～ 4 の粘膜炎を予期して外科的に配置された経皮的胃管は、患者によって使用されたことはありません。 ProThelial を服用している間、患者は決して粘膜炎を発症しませんでした。 患者による化学放射線療法の途中での HPS の非遵守中止は、口腔紅斑、吐き気、および下痢を伴う口腔および消化器粘膜炎の出現につながりました。 HPS 再開の 2 日後、口腔粘膜炎と消化器粘膜炎の両方が消失しました。 ProThelial による治療中は、通常の経口食が維持され、粘膜炎に対する鎮痛は必要ありませんでした。 HPS を 6 週間服用している間、患者は有害事象を報告しませんでした。

プロテリアルのデバイスの作用メカニズム - 迅速な治癒

重合スクラルファート マレート ペースト中の高効能スクラルファートには、デバイスの作用機序があります。 重合スクラルファートペーストのより効率的な層化は、成長因子による成長因子受容体の活性化に有利に働く粘膜内層全体に付着性の制限的な微小環境を生み出すと考えられています。 重合したスクラルファート「群集」の架橋層によって生成される制限的な微小環境は、成長因子受容体の上にある「ポケット」へのランダムな動きを制限して、自由に移動する成長因子を「群集」します。 成長因子の動きをその受容体の近くに空間的に制限すると、受容体部位の活性化の可能性が高まります。 このデバイスのアクションは、迅速な治癒につながります。

プロテリアルのデバイスの作用機序 - 粘膜ベースの痛み、吐き気、嘔吐、下痢を改善

Prothelial の独自のレイヤー化によって作成された制限的な微小環境の表面「ポケット」は、おそらく、痛み、吐き気、嘔吐、および神経分泌性下痢の原因となる粘膜受容体を通過するイオンの流れに影響を与えます。 化学放射線によって引き起こされるこれらの特殊な粘膜受容体は、腸の内腔に面する表面膜を横切るゲートイオンフラックスによって活性化状態を維持します。 成長因子を受容体の近くに密集させるのと同じ制限的な微小環境が、イオンフラックスと交換のために膜が利用できる周囲の空間にも影響を与える可能性があります。 消化管に沿ったイオン依存性受容体を取り巻く直近の表面環境の空間的制限は、受容体を「オン」または刺激状態に保つために必要なイオンフラックスを持続させる受容体の能力に影響を与えます。 刺激された受容体の膜を取り囲む物理的に制限された微小環境は、交換のためにすぐに利用できるイオンを使い果たします。 これにより、受容体が「オン」に留まる能力が制限されます。 その結果、膜が静止し、受容体関連の痛み、吐き気（それによる嘔吐）、および神経分泌性の下痢が軽減されます。これらはすべて、化学放射線療法によって引き起こされます。